Oletko varma diagnoosista?

Mitä sinun tulisi huomioida anamneesissa

Potilailla on yleensä neurologinen vajaatoiminta eli ataksia ensimmäisistä elinkuukausista lähtien. Trunkaalinen ataksia (vartalon värähtelyt) voi ilmetä 5.-6. elinkuukauden aikana, kun taas kävelyn ataksia ilmenee, kun sairastunut lapsi alkaa kävellä, ja hän kaatuu usein. Okulomotorinen apaksia (hitaat tai puuttuvat tahdonalaiset silmänliikkeet) ilmenee toisesta ikävuodesta alkaen. Neurodegeneraatio on etenevää, ja se johtaa potilaat pyörätuoliin toisella elinvuosikymmenellä (kuva 1).

Kuva 1.

Monilla potilailla (n. 70 %:lla) on toistuvia poskiontelo- ja keuhkoahtaumatautitulehduksia, jotka johtavat suurimmalla osalla kuolemantapaukseen teini-ikäisenä. Toinen kuolinsyy on T-soluleukemian tai -lymfooman tai harvemmin kiinteiden kasvainten ilmaantuminen. Tähän tautiin liittyvä dramaattinen säteilyyliherkkyys vaikeuttaa kasvainvastaista hoitoa, joten yleensä käytetään heikennettyjä protokollia.

Tunnusomaiset löydökset fyysisessä tutkimuksessa

Taudin toinen tunnusmerkki on silmänympärysiholle tyypilliset telangiektasiat (kuva 2), joita esiintyy yli 90 prosentilla potilaista. Iholla havaitaan usein café-au-lait -pilkkuja, granuloomia, hypo- ja hyperpigmentoituneita alueita sekä varhain harmaantuvia hiuksia. Monille potilaille on tyypillistä progeroidinen piirre.

Diagnostisten tutkimusten odotetut tulokset

Diagnoosia tukevat seerumin korkeat alfafetoproteiinipitoisuudet ja lisääntynyt kromosomien rikkoutumisprosentti sekä spontaanisti että gammasäteilyn ja sädehoidon ja sädehoitolääkkeiden indusoimana sekä ATM-proteiinin puuttuminen (Western Blot -analyysi osoittaa sen). Ydinmagneettikuvaus (NMR) osoittaa epäspesifistä pikkuaivojen surkastumista, johon liittyy vermis ja/tai hemisfäärit, ja neljännen kammion laajentumista.

Diagnoosin varmistaminen

Diagnoosin varmistaminen on joskus vaikeaa potilailla, joilla on lievempi fenotyyppi; erotusdiagnoosi verrattuna AT-LD:hen (ataxia Telangiectasia-like disorder), AOA1:een ja AOA2:een (ataxias with oculomotor apraxia type 1 and 2 (AOA1, AOA2) tehdään laboratoriossa ensisijaisesti spesifisillä vasta-aineilla tehdyillä moninkertaisilla Western bloteilla. ATM-geenin molekyylianalyysi, joka tehdään denaturoivalla korkean suorituskyvyn nestekromatografialla (DHPLC), suoralla sekvensoinnilla ja/tai multiplex ligation-dependent probe assay (MLPA) -määrityksellä, antaa lopullisen vahvistuksen diagnoosille.

Kuka on vaarassa sairastua tähän tautiin?

Ataksia-telangiektasia periytyy autosomaalisesti resessiivisesti, mikä tarkoittaa, että kahdella terveellä vanhemmalla, jotka molemmat kantavat yhtä ATM-mutaatiota, on kussakin raskaudessa 25 prosentin riski synnyttää sairastunut lapsi. Kuten muissakin autosomaalisesti resessiivisesti periytyvissä sairauksissa, sukulaisuus on riskitekijä. Ataksia-telangiektasiaa esiintyy maailmanlaajuisesti.

Mikä on taudin syy?

Etiologia

Ataxia-telangiektasia johtuu ATM-geenin biallelisista mutaatioista

Patofysiologia

Ataxia-telangiektasian aiheuttaa ATM-geenin bialleliset mutaatiot

Patofysiologia

ATM-geeni kontrolloi solusykliä ja solujen vastetta oksidatiiviseen stressiin ja DNA:n kaksoistähteen katkeamisiin (DNA:n toksisimpiin vaurioihin). ATM-proteiinin puuttuminen johtaa solusyklin säätelyhäiriöihin, DNA-vaurioiden korjautumattomuuteen ja lisääntyneisiin kromosomivaurioihin.

Systeemiset vaikutukset ja komplikaatiot

Ataxia-telangiektasia on monisysteeminen sairaus, jolla on neurologisia, immunologisia ja endokriinisiä piirteitä. Silmiinpistävin komplikaatio on sinopulmonaalisten infektioiden uusiutuminen, joka johtuu immuunipuutteesta ja/tai nielemisvaikeuksista, jotka aiheuttavat aspiraatiota (ab ingestis pneumoni). Säännöllinen immunoglobuliini-infuusio ja jatkuva fysioterapeuttinen tuki voivat viivästyttää näiden puutosten seurauksia.

Hoitovaihtoehdot

Taudin primaaristen ilmenemismuotojen ennaltaehkäisy ei ole toistaiseksi onnistunut. Viime vuosina on yritetty oireenmukaisia hoitoja, joiden vaikutus on ollut vähäinen tai olematon. Viime aikoina on osoitettu, että vain harvat potilaat reagoivat kortikosteroidihoitoon. Parhaillaan tehdään terapeuttisia kokeita beeta- ja deksametasonilla, jotta voitaisiin laajentaa hoidettavien potilaiden määrää ja löytää optimaalinen annos, joka vähentäisi pitkäaikaisen kortikosteroidin annon sivuvaikutuksia.

Optimaalinen hoitomenetelmä tähän tautiin

Potilaiden on jatkuvasti käytävä fysioterapiassa, erityisesti hengitysvaikeuksien lievittämiseksi. Hyppyhoito on myös hedelmällistä, erityisesti ataktisen asennon parantamiseksi. Pyörätuolit ovat välttämättömiä 10-12 ikävuoteen mennessä potilailla, joilla on taudin klassinen, vaikea muoto.

Potilaan hoito

Potilaiden seuranta on pakollista sekä neurologisten että immunologisten ongelmien vuoksi. Tehokkaan hoidon puuttuessa etenevä kakeksia on kuitenkin pysäyttämätön. Jos kyseessä on pahanlaatuinen kasvain, on käytettävä heikennettyjä hoitoprotokollia.

Epätavalliset kliiniset skenaariot, jotka on otettava huomioon potilaan hoidossa

Viime vuosina aikuisiällä diagnosoitujen potilaiden määrä on lisääntynyt diagnostisten välineiden tarkentumisen ansiosta. Näillä potilailla neurologiset piirteet alkavat myöhään (ainakin murrosiän jälkeen), ja ne alkavat yleensä perifeerisellä osallistumisella (hypotonia, vapina, korea).

Ataksia ilmenee vuosia puhkeamisen jälkeen, ja se voi pysyä lievänä vuosia, mikä mahdollistaa melko normaalin elämän ja myös lisääntymisen. Kun otetaan huomioon lievä fenotyyppi, seerumin alfafetoproteiiniannos on mielestämme pakollinen kaikille aikuispotilaille, joilla on idiopaattinen ataksia ja negatiiviset molekyylitulokset suhteessa muihin aikuisten ataksian muotoihin.

Klassisilla potilailla elämänlaadun paraneminen on viimeisten kahden vuosikymmenen aikana pidentänyt elinikää; tämän seurauksena AT-potilaiden, joilla on kasvaimia, määrä lisääntyy, ja massiivisia kasvaimia (mm. aivokalvo-oireyhtymiä (meningeooma), rinta- ja mahalaukun karsinoomia ym.) kuvataan usein. Syöpälääkärin on oltava huolellinen tietoinen näiden potilaiden hoidossa, käyttämällä heikennettyjä protokollia sekä vähentämällä radiologisten analyysien määrää.

Mitä on näyttöä?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. ”Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia”. Eur J Neurol. 2010 sep 14. (Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida pienin terapeuttisesti tehokas betametasoniannos AT:n neurologisiin oireisiin kuudella reagoivalla AT-potilaalla. Kirjoittajat havaitsivat, että betametasoni tehoaa A-T:hen pienimmälläkin annoksella, ja esittävät IIIA-luokan näyttöä siitä, että betametasoni hyvin pienellä annoksella tehoaa ataksia-telangiektasiaa sairastavien potilaiden neurologisten oireiden parantamiseen.)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. ”Betamethasone and improvement of neurological signs in ataxia-telangiectasia patients”. Arch Neurol. vol. 63. 2006. s. 1479-82. (Tämä on ensimmäinen raportti keskushermosto-oireiden hallinnasta ataksia-telangiektasiapotilailla. Siinä kuvataan kortikosteroidihoidon tehoa keskushermosto-oireisiin ataksia-telangiektasiaa sairastavalla lapsella, jonka neurologiset oireet paranivat, kun hänelle annettiin ajoittain betametasonia astmaattisten keuhkoputkentulehduskohtausten hoitoon.)

Chun, HH, Gatti, RA. ”Ataksia-telangiektasia, kehittyvä fenotyyppi”. DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Tässä katsausartikkelissa kuvataan ataksia-telangiektasian osatekijöitä, tehdään yhteenveto laboratoriolöydöksistä ja määritellään piirteet, joilla se eroaa muista autosomaalisista resessiivisistä pikkuaivojen ataksioista (ARCA), kuten Friedreichin ataksia, Mre11:n puutos (AT:n kaltainen tauti) ja molekyylitestien perusteella todetut okulomotoriset ataksiat 1 (aprataxinin puutos) ja 2 (senataxinin puutos).)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. ”Cutaneous granulomas as a presenting sign in ataxia-telangiectasia”. Dermatology. vol. 194. 1997. pp. 273-5. (Telangiektasia on ataksia-telangiektasian (AT) klassinen iholöydös, ja se on usein fyysinen löydös, joka viittaa diagnoosiin. Kirjoittajat raportoivat potilaasta, jolla ei-infektiiviset ihon granuloomat olivat AT:n iho-oireena, ja käsittelevät immuunipuutosoireyhtymiä, joihin liittyy samanlaisia ihon granuloomia.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. ”The genetic defect in ataxia-telangiectasia”. Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. pp. 177-202. Tässä artikkelissa tarkastellaan yksityiskohtaisesti ataksia-telangiektasiassa esiintyvää geenivirhettä ja sen roolia tälle taudille tyypillisessä kromosomien epävakaudessa ja säteilyherkkyydessä, ja siinä korostetaan niitä oivalluksia, joita äskettäin ATM-geenin (ATM:n) tunnistaminen positionaalisen kloonauksen avulla on tarjonnut tämän geenin luonteesta.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. ”Neurological and cytogenetic studies in early-onset ataxia-telangiectasia patients”. Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. s. 609-12. (AT:n kliininen diagnoosi on vaikeaa ennen 4 vuoden ikää. Kirjoittajat raportoivat kliiniset ja sytogeneettiset tiedot kolmesta varhain alkavasta, varhain diagnosoidusta AT-potilaasta, jotka olivat 12, 18 ja 22 kuukauden ikäisiä.)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. ”Silmämotoriikan poikkeavuudet ataksia-telangiektasiassa”. Ann Neurol. vol. 46. 1999. s. 287-95. (Vaikka epänormaalit silmänliikkeet ovat merkittävä piirre ataksia-telangiektasiassa, silmämotorisen toimintahäiriön ominaispiirteitä on raportoitu vain pienissä potilasryhmissä. Kirjoittajat tutkivat 56:n ataksia-telangiektasiaa sairastavan potilaan silmänliikkeitä ja saivat 33:lta koehenkilöltä silmänliikkeiden elektrookulografiset tallenteet.)

Louis-Bar, D. ”Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides et de troubles crerebellaux”. Confin Neurol (Basel). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (Ensimmäisen kuvauksen AT-potilaista julkaisivat Syllaba ja Henner vuonna 1926. He raportoivat kolmesta teini-ikäisestä tšekkiläisestä sisaruksesta, joilla oli etenevä koreoatetoosi ja silmien silmiinpistävä telangiektasia, että heillä oli Ramsay Huntin familiaalisen kaksoisatetoosin muunnos. Vuonna 1941 Louis-Bar julkaisi toisen kliinisen kuvauksen 9-vuotiaasta belgialaispojasta, jolla oli etenevä pikkuaivojen ataksia ja laaja-alainen ihon telangiektasia, joka oli jakautunut nevoideihin laikkuihin; sukuhistoriaa tai patologisia tutkimuksia ei raportoitu. Kirjoittaja määritteli oireyhtymän aiemmin kuvaamattomaksi fakomatoosien joukkoon kuuluvaksi kokonaisuudeksi, joko Sturge-Weberin oireyhtymän muunnokseksi tai erilliseksi uudeksi kokonaisuudeksi.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. ”A single Ataxia Telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase”. Science. vol. 268. 1995. s. 1749-53. (ATM-geeni, joka on mutaantunut autosomaalisessa resessiivisessä ataksia-telangiektasiassa , tunnistettiin kromosomissa 11q22-23 sijaintikloonauksen avulla. ATM:n löytäminen lisäsi ymmärrystä AT:stä ja siihen liittyvistä oireyhtymistä ja saattaa mahdollistaa AT:n heterotsygoottien tunnistamisen, sillä heillä on suurentunut syöpäriski.)