Botuliinitoksiini A blefarospasmin hoidossa: 10 vuoden kokemus

Toxina botulínica tipo A no tratamento do blefaroespasmo: experiência de 10 anos de utilização

Laura Silveira-MoriyamaI; Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII

Kollega, neurologian osaston liikehäiriöklinikka, Hospital das Clínicas, São Paulon yliopiston lääketieteellinen tiedekunta, São Paulo SP, Brasilia (HC FMUSP)
IICoordinaattori, neurologian osaston liikehäiriöklinikka, HC FMUSP

Kirjeenvaihto

ABSTRACT

Arvioidaksemme botuliinitoksiini tyyppi A:n (BTX) pitkäaikaisvaikutusta blefarospasmin hoidossa tehtiin retrospektiivinen analyysi potilaista, joita oli hoidettu São Paulon yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan neurologian osaston liikehäiriöklinikalla Hospital das Clínicas -sairaalassa vuodesta 1993 vuoteen 2003. Yhteensä 379 BTX-hoitoa annettiin 30 potilaalle, joilla oli blefarospasmi. Kuusikymmentäkuusi prosenttia tutkittavista oli käyttänyt suun kautta otettavia lääkkeitä dystoniaan, ja vain 15 prosenttia heistä ilmoitti tyydyttävän vasteen tälle hoidolle. Yhdeksänkymmentäkolme prosenttia potilaista osoitti merkittävää paranemista ensimmäisen BTX-injektion jälkeen. Vaste ei heikentynyt, kun verrattiin ensimmäistä ja viimeistä injektiota. Haittavaikutuksia, enimmäkseen vähäisiä, ilmeni vähintään kerran 53 prosentilla potilaista. Kuusi potilasta (20 %) keskeytti hoidon, mutta sekundaarista resistenssiä ei esiintynyt.

Avainsanat: botuliinitoksiini, blefarospasmi, dystonia.

RESUMO

Para avaliar os efeitos a longo prazo da toxina botulínica tipo A (BTX) no tratamento do blefaroespasmo foi realizado estudo retrospectivo no Ambulatório de Distúrbios do Movimento da Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulon sairaalan neurologian poliklinikan retrospektiivinen tutkimus vuosina 1993-2003. Yhteensä 379 BTX-sovellusta annettiin 30 potilaalle, joilla oli blefarospasmi. Ennen botuliinitoksiinihoitoa 63 prosenttia potilaista oli käyttänyt suun kautta otettavia lääkkeitä blefarospasmin hoitoon, mutta vain 15 prosenttia ilmoitti saaneensa tyydyttävän vasteen tähän hoitoon. Yhdeksänkymmentäkolme prosenttia potilaista sai merkittävän vasteen ensimmäiseen BTX-sovellukseen. Vaste ei vähentynyt, kun verrattiin potilaiden ensimmäistä ja viimeistä kirjattua sovellusta. Haittavaikutuksia, enimmäkseen lieviä, esiintyi vähintään kerran hoidon aikana 53 prosentilla potilaista. Kuusi potilasta keskeytti hoidon, mutta sekundaariresistenssiä ei esiintynyt.

Sanoja: botuliinitoksiini, blefarospasmi, dystonia.

Botuliinitoksiini (BTX) estää asetyylikoliinin vapautumisen hermo-lihasliitoksessa, mikä johtaa lihasten halvaantumiseen, joka voi kestää kuukausia1. Sitä pidetään voimakkaimpana biologisena hermomyrkkynä, joka aiheuttaa suurta sairastuvuutta ja kuolemaa. Tämä seikka johti siihen, että myrkkyä käsiteltiin aiemmin väärin2. Viime vuosikymmenen aikana sen imago on kuitenkin uudistunut täysin, ja nykyään botuliinitoksiini tunnetaan laajalti terapeuttisena aineena, jolla on useita käyttöaiheita3 , erityisesti sen jälkeen, kun sitä on markkinoitu laajalti yleisölle kasvojen kosmetiikassa käytettävänä ryppyjenpoistovälineenä. Se on kuitenkin mullistanut monien kroonisten neurologisten sairauksien hoidon, sillä se on parantanut huomattavasti elämänlaatua ja parantanut spastisuudesta, hemifaskiaalisesta kouristuksesta, spasmodisesta dysfoniasta, hyperhidroosista ja monista dystonisista tiloista johtuvaa työkyvyttömyyttä. Brasiliassa BTX:lle myönnettiin lupa erilaisten liikehäiriöiden hoitoon vuonna 1992, ja sitä on käytetty menestyksekkäästi blefarospasmin (BP) hoidossa. Ennen tämän hoidon tuloa BP:tä pidettiin invalidisoivana tilana, joka reagoi huonosti suun kautta otettaviin lääkkeisiin. Koska kyseessä on krooninen sairaus, on tärkeää varmistaa, että hoitostrategiat ovat sekä turvallisia että tehokkaita pitkäaikaisen ylläpidon jälkeen ja että potilaat ilmoittavat olevansa tyytyväisiä pitkäkestoiseen hoitoon.

Koska maassamme ei ole aiempia raportteja BTX:n pitkäaikaisvaikutuksista blefarospasmin hoidossa, tämän artikkelin tarkoituksena on kuvata havaintojamme 10 vuoden kokemuksen jälkeen.

MENETELMÄ

Retrospektiivinen analyysi tehtiin 30 potilaan tiedoista, jotka saivat botuliinin neurotoksiinityyppi A:ta (Botox-Allergan) São Paulon yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan Hospital das Clínicas -sairaalan neurologian osaston liikehäiriöklinikalla viimeisten 10 vuoden aikana (1993-2003), jotta voitiin kuvata silmänpohjanpohjanpohjanpohjanpohjanpohjanpohjanpohjanpohjakouristusten pitkäaikaista tehoa ja haittavaikutuksia. Potilaiden aikaisempi sairaushistoria liitännäissairauksien ja aikaisempien suun kautta otettavien lääkkeiden tai kirurgisten toimenpiteiden osalta raportoitiin.

Injektiokaavio tehtiin 10 symmetrisen pisteen mukaan, jotka oli muunnettu Conskyn4 ehdottamasta alkuperäisestä kaavasta (kuva 1). Injektiokohtia vaihdettiin toisinaan sen mukaan, millaisia vaikutuksia toksiinilla saavutettiin kunkin annostelun jälkeen, joko sen tehon lisäämiseksi tai liitännäisvaikutusten vähentämiseksi. Ensimmäisen injektion annos oli yleensä 5 yksikköä pistettä kohti. Seuraavissa injektioissa annos laskettiin terapeuttisen vasteen ja sietokyvyn perusteella.

Potilas arvioi applikaation tehon subjektiivista toimintakyvyn heikkenemisen astetta mittaavan asteikon (Columbia University Rating Scale)5 perusteella. Vaikutuksen kesto kirjattiin myös, ja potilas ilmoitti sen maksimivaikutuksen ajankohtana, lukuun ottamatta jäännösvaikutuksia, kun sen kesto oli paljon pidempi ja kesti monesti seuraavaan levitykseen asti. Injektioiden välinen aika määritettiin edellisillä injektioilla havaitun vaikutuksen keston mukaan. Sekä annostus että annosteluväli noudattivat yleisiä suosituksia BTX-vasta-aineen muodostumisriskin minimoimiseksi neurologisten sairauksien hoidossa6-8. Kunkin menettelyn yleiset säännöt olivat seuraavat: parhaan tehon saavuttanut pienin mahdollinen annos, tehosterokotusten välttäminen, pisin sallittu injektionantoväli, joka ei saa olla lyhyempi kuin 3 kuukautta. Sivuvaikutuksen esiintyvyys ilmoitettiin jokaiselta potilaalta kaikki tai ei mitään -muuttujalla, joka osoittaisi sen esiintyneen vähintään kerran hoidon aikana.

TULOKSET

Tulokset

Kymmenen vuoden aikana 30:lle BP-potilaalle annettiin yhteensä 379 hoitoa, joissa BTX:ää injisoitiin useaan kohtaan. Potilaiden keski-ikä oireiden alkaessa oli 53,1 vuotta (SD 9,87) ja keski-ikä hoidon alkaessa 58 vuotta; 80 % heistä oli naisia. Potilaista 22 prosenttia täytti Meigen oireyhtymän kriteerit (dystoninen hyperaktiivisuus, joka vaikuttaa silmänympäryslihasten lisäksi myös kasvojen alaosan lihaksiin, kuten silmänympäryslihaksiin, leukalihaksiin ja leukalihaksiin9 ), ja 23 prosentilla heistä oli dystoniaa, joka vaikutti muuhun kraniaaliseen tai kaularangan alueeseen, pääasiassa kaularangan dystoniaa (66 prosentilla näistä potilaista). Ennen BTX-hoitoa 63 prosenttia potilaista oli käyttänyt suun kautta otettavaa lääkitystä dystoniaan (73 prosenttia käytti biperidiiniä, 63 prosenttia jotakin bentsodiatsepiinia, 21 prosenttia baklofeenia; muita lääkkeitä käytti vähemmistö potilaista). Vain 15 prosenttia näistä potilaista ilmoitti, että suun kautta otettavilla lääkkeillä saavutettiin hyvä vaste.

Yhdeksänkymmentäkolme prosenttia potilaista osoitti merkittävää paranemista ensimmäisellä BTX-injektiolla. Keskimääräinen paraneminen ensimmäisellä annostelukerralla niillä, jotka vastasivat, oli 69 prosenttia. Keskimääräinen vaste injektioihin niillä, jotka käyttivät suun kautta otettavia lääkkeitä ennen BTX-hoitoa, oli 74 % ja niillä, jotka eivät käyttäneet lääkkeitä, 62 %; tätä eroa analysoitiin kuitenkin Studentin t-testillä, eikä se osoittautunut merkitseväksi (p=0,5272). Keskimääräinen seuranta-aika oli 4,95 vuotta, keskimäärin 12,63 käyttökertaa potilasta kohti ja 60,93 yksikköä käyttökertaa kohti (SD=19,38). Parannuksen keskimääräinen kesto oli 2,64 kuukautta. Keskimääräinen hyöty, joka raportoitiin kaikkien vielä seurannassa olleiden potilaiden viimeisellä käyttökerralla, oli 71,96 %. Viisi potilasta saavutti 10 vuoden seuranta-ajan, ja näillä potilailla viimeisen käyttökerran keskimääräinen vaste oli yli 10 % suurempi kuin ensimmäisen käyttökerran vaste, mutta tätä eroa ei analysoitu potilaiden pienen määrän vuoksi. Yleisesti ottaen potilaiden vaste ei heikentynyt seuranta-aikana, kuten kuvasta 2 käy ilmi.

Haittavaikutuksia, enimmäkseen vähäisiä, ilmeni vähintään kerran hoidon aikana 53 %:lla potilaista, joista yleisin oli ptoosi (81 %), jota seurasi diplopia (12,5 %). Kuusi potilasta (20 %) keskeytti hoidon erilaisista syistä. Näistä kolmella oli primaarinen resistenssi. Kahdella heistä oli eletroneuromyografialla vahvistettu silmien avautumisapraxia. Yhdellä potilaalla oli vain yksi hoitokerta, joka ei tuottanut tulosta, ja hän keskeytti hoidon. Toissijaista resistenssiä ei esiintynyt yhdessäkään tapauksessa. Yksi potilas, joka ei vastannut riittävästi BTX-injektioihin hoidon alussa, ohjattiin neurektomiaan, ja tämän toimenpiteen jälkeen hänellä oli tyydyttävä vaste BTX-sovelluksiin, ja keskimääräinen vaste oli 60 %.

KESKUSTELU

Tulokset osoittivat, että BTX-injektiot tarjosivat hyvin hyvän vasteen ja pysyvän vaikutuksen, kun taas suun kautta annettavien lääkkeiden käyttö oli erittäin epätyydyttävää, eikä se vaikuttanut BTX-hoidon vasteeseen. Mielestämme on suositeltavaa kokeilla suun kautta annettavaa lääkitystä (jota myös kirjallisuudessa10 ehdotetaan), koska julkisissa palveluissa BTX-hoidon jonotuslista on yleensä hyvin pitkä.

Kirjallisuudessa jotkut kirjoittajat julkaisivat samankaltaisia tuloksia pitkäaikaishoidoista eri neurologisten liikehäiriöiden11,12, hyperhydroosin13 sekä muiden sairauksien14 hoidossa. Blefarospasmin osalta oli joitakin tapauksia, jotka sisältyivät laajoihin hoitosarjoihin erilaisista neurologisista häiriöistä, ja niiden tulokset muistuttivat tässä tutkimuksessa havaittuja tuloksia15. Huoli BTX:n pitkäaikaisesta käytöstä lihaksessa voidaan kumota, sillä Borodic16 osoitti, että 11 potilaan, jotka olivat saaneet botuliinitoksiinia 3,5 vuoden ajan, orbicularis oculi -lihasten histologisessa analyysissä ei ollut havaittavissa peruuttamatonta lihaksen surkastumista.

Haittavaikutusten näennäisen suuri määrä (53 %) selittyy tässä analyysissä sillä, että haittavaikutukset pisteytettiin, jos niitä ilmeni vähintään kerran. Tämä on ristiriidassa muiden kirjallisuudesta saatujen tietojen17 kanssa, joissa tarkastellaan sivuvaikutukseen liittyvien injektioiden osuutta lyhyen ajanjakson aikana annettujen injektioiden kokonaismäärästä. Tämä on omiaan pienentämään raportoitujen haittavaikutusten prosenttiosuutta, koska ne voidaan välttää menettelyyn tehtävillä muutoksilla, jolloin sivuvaikutusten osuus pienenee tulevissa injektioissa. Sivuvaikutukset olivat kuitenkin sarjassamme hyvin siedettyjä, eivätkä ne johtaneet hoidon keskeyttämiseen. Ptoosi liittyy BTX:n vaikutukseen levator palpebrae -lihakseen, kun taas diplopia on harvinaisempi ja liittyy yleensä BTX:n vaikutukseen lateraaliseen rectuslihakseen18 , joko toksiinin liiallisen diffuusion tai applikaatiopisteiden vääränlaisen sijoittamisen vuoksi palpebrae superioriin. Molemmat voidaan välttää korjaamalla injektiokohtaa, pienentämällä annosta tai laimentamalla. Ptoosia voidaan välttää välttämällä silmäluomen keskiosaa ja diplopiaa sijoittamalla neula sivusuunnassa injektiokohtaan nähden. Silmien avautumisapraxia, vaikka se onkin melko harvinaista, on aiemmin liitetty BTX-resistenssiin19 , ja meidän sarjassamme potilaat jättävät hoidon kesken. Vaikka kirjallisuudessa on jo raportoitu sekundaarisesta resistenssistä blefarospasmin hoidossa botuliinitoksiinilla20 , yhdelläkään potilaistamme ei ollut tätä kehitystä.

Kaiken kaikkiaan tulokset osoittivat, että BTX oli turvallinen ja tehokas hoito blefarospasmin hoitoon, ja useimmat haittavaikutukset olivat hyvin siedettyjä. Tässä tutkimuksessa saavutetut vasteen tasot olivat verrattavissa yleisessä kirjallisuudessa saavutettuihin tasoihin. Kyseisissä tutkimussarjoissa useimmat potilaat viittasivat 70-90 prosentin subjektiiviseen paranemisasteeseen20. Hoidon keskeyttäminen eri syistä oli myös vähäistä 10 vuoden seurannan jälkeen. Meidän sarjassamme teho säilyi pitkien hoitojaksojen jälkeen, ja potilaat olivat hyvin tyytyväisiä.

Kiitokset – Kiitämme avusta potilaiden tietojen analysoinnissa tohtori Alexandre Maria Santosia São Paulon yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan neurologian osaston neurokirurgian osastolta Hospital das Clínicasista.

1. Moore P. Botuliinitoksiinihoidon yleiset ja kliiniset näkökohdat. Teoksessa Handbook of botulinum toxin treatment. Oxford: Blackwell Science, 1995:28-54.

2. Erbguth FJ. Historiallisia huomioita botulismista, Clostridium botulinumista, botuliinitoksiinista ja toksiinin terapeuttisen käytön ideasta. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S2-S6.

3. Misra VP The changed image of botulinum toxin. Br Med J 2002;325:1188.

4. Workshop: ”Treinamento para aplicação de toxina botulínica em distonias e espasmo hemifacial”, ministrado pelo Dr Earl Consky no Departamento de Neurologia da Escola Paulista de Medicina, São Paulo: 1991.

5. Barbosa ER, Silva HCA, Haddad MS, Bittar MS. Blefaroespasmo: tratamento com toxina Botulínica. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1996;51:220-223.

6. Zuber M, Sebald M, Bathien N, et al. Botulinum-vasta-aineet A-tyypin botuliinitoksiinilla hoidetuilla dystonisilla potilailla: yleisyys ja merkitys. Neurology 1993;43:1715-1718.

7. Dressler D. Botuliinitoksiinihoidon vasta-aineiden aiheuttaman epäonnistumisen kliininen kuva ja hoito. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S92-S100.

8. Jankovic J, Schwartz K. Vaste ja immunoresistenssi botuliinitoksiinipistoksille. Neurology 1995;45:1743-1746.

9. Tolosa E, Marti MJ. Blefarospasmi-oromandibulaarinen dystoniaoireyhtymä (Meigen oireyhtymä): kliiniset näkökohdat. Adv Neurol 1988;49:73-84.

10. Jankovic JJ, Tolosa E. Parkinsonin tauti ja liikehäiriöt, neljäs painos, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:331-364.

11. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, et al. Botulinumtoksiini A:n hoito primaariseen hemifacial spasmiin: 10 vuoden monikeskustutkimus. Arch Neurol 2002;59:418-420.

12. Tan EK, Jankovic J. Botuliinitoksiini A oromandibulaarista dystoniaa sairastavien potilaiden hoidossa: pitkäaikaisseuranta. Neurology 1999;53:2102-2107.

13. Schnider P, Moraku E, Kittler H, et al. Fokaalisen hyperhidroosin hoito botuliinitoksiini tyyppi A:lla: 61 potilaan pitkäaikaisseuranta. Br J Dermatology 2001;145:289-293.

14. D’Onofrio V, Miletto P, Leandro G, Iaquinto G. Botuliinitoksiinilla hoidettujen ahalasiapotilaiden pitkäaikaisseuranta. Dig Liver Dis 2002;34:105-110.

15. Hsiung G-Y, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Sucherowsky O. Botuliinitoksiini A:n pitkäaikainen teho eri sairauksien hoidossa 10 vuoden aikana. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.

16. Borodic GE, Ferrante R. Toistuvien botuliinitoksiini-injektioiden vaikutukset orbicularis oculi -lihakseen. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:121-127.

17. Naumann M, Moore AP. Botuliinitoksiini tyyppi A:n pitkäaikaisturvallisuus. Mov Disord. 2003;18:1080-1081.

18. Dressler D. Botuliinitoksiinihoito. New York: Thieme, 2000:39-93.

19. Krack P, Marion MH. ”Apraxia of lid opening” fokaalinen silmäluomen dystonia: kliininen tutkimus 32 potilaasta. Mov Disord. 1994;9:610-615.

20. Dressler D. Täydellinen sekundaarinen botuliinitoksiinihoidon epäonnistuminen blefarospasmissa. J Neurol 2000;247:809-810.