Farmakoterapeuttinen ryhmä:

Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat aineet, Angiotensiini II -antagonistit, tavalliset, ATC-koodi: C09CA06.

VAikutusmekanismi

Angiotensiini II on reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän ensisijainen vasoaktiivinen hormoni ja sillä on merkitystä verenpainetaudin, sydämen vajaatoiminnan ja muiden sydän- ja verisuonisairauksien patofysiologiassa. Sillä on myös merkitystä loppuelinten hypertrofian ja vaurioiden patogeneesissä. Angiotensiini II:n tärkeimmät fysiologiset vaikutukset, kuten vasokonstriktio, aldosteronin stimulaatio, suola- ja vesihomeostaasin säätely ja solujen kasvun stimulointi, välittyvät tyypin 1 (AT1) reseptorin kautta.

Kandesartaanisileksetiili on suun kautta otettavaksi soveltuva aihiolääke. Se muuttuu nopeasti vaikuttavaksi aineeksi, kandesartaaniksi, esterihydrolyysin avulla imeytymisen aikana ruoansulatuskanavasta. Kandesartaani on AIIRA, joka on selektiivinen AT1-reseptoreille, sitoutuu tiukasti reseptoriin ja dissosioituu siitä hitaasti. Sillä ei ole agonistista aktiivisuutta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kandesartaani ei estä ACE:tä, joka muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi ja hajottaa bradykiniiniä. Vaikutusta ACE:hen ei ole eikä bradykiniinin tai aineen P voimistumista. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa kandesartaanisileksetiiliä verrattiin ACE:n estäjiin, yskän esiintyvyys oli vähäisempää kandesartaanisileksetiiliä saaneilla potilailla. Kandesartaani ei sitoudu tai estä muita hormonireseptoreita tai ionikanavia, joilla tiedetään olevan merkitystä sydän- ja verisuonisäätelyssä. Angiotensiini II (AT1)-reseptorien antagonismi johtaa annoksesta riippuvaan plasman reniinipitoisuuden, angiotensiini I- ja angiotensiini II-tasojen nousuun ja plasman aldosteronipitoisuuden laskuun.

Kliininen teho ja turvallisuus

Hypertensio

Hypertensiossa kandesartaani aiheuttaa annosriippuvaisen, pitkäkestoisen valtimoverenpaineen laskun. Verenpainetta alentava vaikutus johtuu systeemisen perifeerisen resistanssin vähenemisestä ilman sykkeen refleksinomaista nousua. Ei ole viitteitä vakavasta tai liioitellusta ensimmäisen annoksen hypotensiosta tai rebound-vaikutuksesta hoidon lopettamisen jälkeen.

Kandesartaanisileksetiilin kerta-annoksen antamisen jälkeen verenpainetta alentava vaikutus alkaa yleensä 2 tunnin kuluessa. Jatkuvassa hoidossa suurin osa verenpaineen alenemisesta millä tahansa annoksella saavutetaan yleensä neljän viikon kuluessa ja se säilyy pitkäaikaishoidon aikana. Meta-analyysin mukaan annoksen nostamisen 16 mg:sta 32 mg:aan kerran vuorokaudessa keskimääräinen lisävaikutus oli pieni. Kun otetaan huomioon yksilöiden välinen vaihtelu, joillakin potilailla voidaan odottaa keskimääräistä suurempaa vaikutusta. Kandesartaanisileksetiilillä kerran vuorokaudessa saadaan aikaan tehokas ja tasainen verenpaineen aleneminen 24 tunnin aikana, eikä annosteluvälien aikana ole juurikaan eroa maksimi- ja alarajavaikutusten välillä. Kandesartaanin ja losartaanin verenpainetta alentavaa vaikutusta ja siedettävyyttä verrattiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkotutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 1268 potilasta, joilla oli lievä tai keskivaikea verenpaine. Verenpaineen aleneminen (systolinen/diastolinen) oli 13,1/10,5 mmHg kandesartaanisileksetiilin 32 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa ja 10,0/8,7 mmHg losartaanikaliumin 100 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa (verenpaineen alenemisen ero 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kun kandesartaanisileksetiiliä käytetään yhdessä hydroklooritiatsidin kanssa, verenpaineen aleneminen on additiivista. Lisääntynyttä verenpainetta alentavaa vaikutusta havaitaan myös silloin, kun kandesartaanisileksetiili yhdistetään amlodipiiniin tai felodipiiniin.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää salpaavilla lääkevalmisteilla on mustaihoisten potilaiden (tavallisesti matalareeninen populaatio) kohdalla (yleensä matalareeninen populaatio) vähäisempi verenpainetta alentava vaikutus kuin ei-mustaihoisten potilaiden kohdalla. Näin on myös kandesartaanin kohdalla. Avoimessa kliinisessä kokemustutkimuksessa, johon osallistui 5 156 potilasta, joilla oli diastolinen hypertensio, verenpaineen lasku kandesartaanihoidon aikana oli mustilla potilailla merkitsevästi vähäisempää kuin ei-mustilla potilailla (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartaani lisää munuaisten verenkiertoa eikä sillä joko ole vaikutusta glomerulussuodatusnopeuteen tai se lisää sitä, kun taas munuaisten verisuoniresistanssi ja suodatusfraktio pienenevät. Kolmen kuukauden kliinisessä tutkimuksessa hypertensiivisillä potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja mikroalbuminuria, verenpainelääkitys kandesartaanisileksetiilillä vähensi albumiinin erittymistä virtsaan (albumiini/kreatiniini-suhde, keskimäärin 30 %, 95 % CI 15-42 %). Tällä hetkellä ei ole tietoja kandesartaanin vaikutuksesta diabeettisen nefropatian etenemiseen.

Kandesartaanisileksetiilin 8-16 mg (keskimääräinen annos 12 mg) kerran vuorokaudessa vaikutuksia kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen arvioitiin satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 4937 iäkästä potilasta (iältään 70-89-vuotiaita; 21 % oli 80-vuotiaita tai sitä vanhempia), joilla oli lievä tai keskivaikea verenpainetauti ja joita seurattiin keskimäräisesti 3,7 vuotta (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly – tutkimus kognitiosta ja ennusteesta iäkkäillä). Potilaat saivat kandesartaanisileksetiiliä tai lumelääkettä, johon lisättiin tarpeen mukaan muuta verenpainelääkitystä. Verenpaine laski kandesartaanisileksetiiliryhmässä 166/90:stä 145/80 mmHg:iin ja kontrolliryhmässä 167/90:stä 149/82 mmHg:iin. Ensisijaisessa päätetapahtumassa, suurissa sydän- ja verisuonitapahtumissa (sydän- ja verisuonikuolleisuus, ei-kuolemaan johtanut aivohalvaus ja ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti), ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Kandesartaaniryhmässä oli 26,7 tapahtumaa tuhatta potilasvuotta kohti, kun taas kontrolliryhmässä oli 30,0 tapahtumaa tuhatta potilasvuotta kohti (suhteellinen riski 0,89, 95 prosentin CI 0,75-1,06, p=0,19).

Reeniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS)

Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) on tutkittu ACE:n estäjän yhdistelmää angiotensiini II -reseptorin salpaajan kanssa.

ONTARGET oli tutkimus, joka tehtiin potilailla, joilla oli aiemmin ollut sydän- ja verisuonitauti tai aivoverisuonitauti tai tyypin 2 diabetes mellitus, johon liittyi näyttöä loppuelinten vaurioista. VA NEPHRON-D oli tutkimus potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja diabeettinen nefropatia.

Näissä tutkimuksissa ei havaittu merkittävää suotuisaa vaikutusta munuais- ja/tai sydän- ja verisuonitautitapahtumiin eikä kuolleisuuteen, kun taas hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin lisääntyneen monoterapiaan verrattuna. Koska niiden farmakodynaamiset ominaisuudet ovat samankaltaiset, nämä tulokset koskevat myös muita ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei sen vuoksi pitäisi käyttää samanaikaisesti potilailla, joilla on diabeettinen nefropatia.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli tutkimus, jonka tarkoituksena oli testata aliskireenin lisäämisestä ACE:n estäjää tai angiotensiini II -reseptorin salpaajaa sisältävään vakiohoitoon saatava hyöty potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja krooninen munuaissairaus, sydän- ja verisuonitauti tai molemmat. Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, koska haittavaikutusten riski oli suurentunut. Sydän- ja verisuonitautikuolema ja aivohalvaus olivat molemmat numeerisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä, ja aliskireeniryhmässä raportoitiin useammin haittatapahtumia ja kiinnostavia vakavia haittatapahtumia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten toimintahäiriö) kuin lumelääkeryhmässä.

Pediatrinen väestö

Kandesartaanin verenpainetta alentavia vaikutuksia arvioitiin hypertensiivisillä lapsilla, jotka olivat iältään 1-7193>6-vuotiaita ja 6-7193>17-vuotiaita, kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, joissa annokset vaihtelivat 4 viikon ajan.

1-7193>6-vuotiailla lapsilla 93 potilasta, joista 74 %:lla oli munuaissairaus, satunnaistettiin saamaan suun kautta annosteltua kandesartaanisileksetiilisuspensiota 0,05, 0,20 tai 0,40 mg/kg kerran vuorokaudessa.

Ensisijainen analyysimenetelmä oli systolisen verenpaineen (SBP) muutoksen kaltevuus annoksen funktiona. SBP ja diastolinen verenpaine (DBP) laskivat 6,0/5,2-12,0/11,1 mmHg lähtötasosta kaikilla kolmella kandesartaanisileksetiiliannoksella. Koska lumelääkeryhmää ei kuitenkaan ollut, verenpainevaikutuksen todellinen suuruus jää epävarmaksi, mikä vaikeuttaa lopullisen hyöty-riskisuhteen arviointia tässä ikäryhmässä.

6-7193>17-vuotiaille lapsille 240 potilasta satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä tai pieniä, keskisuuria tai suuria annoksia kandesartaanisileksetiiliä suhteessa 1:2:2:2. Lapsille, jotka painoivat < 50 kg, kandesartaanisileksetiiliannokset olivat 2, 8 tai 16 mg kerran päivässä. Lapsille, jotka painoivat > 50 kg, kandesartaanisileksetiiliannokset olivat 4, 16 tai 32 mg kerran vuorokaudessa. Kandesartaani alensi yhdistetyillä annoksilla SiSBP:tä 10,2 mmHg (P< 0,0001) ja SiDBP:tä (P=0,0029) 6,6 mmHg perusarvosta. Myös lumelääkeryhmässä SiSBP laski 3,7 mmHg (p=0,0074) ja SiDBP 1,80 mmHg (p=0,0992) lähtötasosta. Suuresta plasebovaikutuksesta huolimatta kaikki yksittäiset kandesartaaniannokset (ja kaikki annokset yhdistettynä) olivat merkittävästi parempia kuin plasebo. Maksimivaste verenpaineen alenemisessa alle ja yli 50 kg painavilla lapsilla saavutettiin 8 mg:n ja 16 mg:n annoksilla, ja vaikutus pysähtyi tämän jälkeen.

Tutkimukseen osallistuneista 47 % oli mustaihoisia potilaita ja 29 % naisia; keski-ikä +/- SD oli 12,9 +/- 2,6 vuotta. 6-7193> 17-vuotiailla lapsilla oli suuntaus siihen, että mustilla potilailla vaikutus verenpaineeseen oli vähäisempi kuin ei-mustilla potilailla.

Sydämen vajaatoiminta

Kandesartaanisileksetiilihoito vähentää kuolleisuutta, vähentää sydämen vajaatoiminnasta johtuvaa sairaalahoitoa ja parantaa oireita potilailla, joilla on vasemman kammion systolinen toimintahäiriö, kuten osoitti CHARM-ohjelma (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity, Candesartan sydämen vajaatoiminnassa – arviointi kuolleisuuden ja sairastuvuuden vähenemisestä – CHARM-ohjelma).

Tämä lumekontrolloitu, kaksoissokkotutkimusohjelma kroonista sydämen vajaatoimintaa (CHF) sairastavilla potilailla, joilla oli NYHA-toimintaluokka II-IV, koostui kolmesta erillisestä tutkimuksesta: CHARM-Alternative (n=2 028) potilailla, joiden LVEF ≤ 40 %, joita ei hoidettu ACE:n estäjällä intoleranssin vuoksi (pääasiassa yskän vuoksi, 72 %), CHARM-Added (n=2 548) potilailla, joiden LVEF ≤ 40 % ja joita hoidettiin ACE:n estäjällä, ja CHARM-Preserved (n=3 023) potilailla, joiden LVEF>40 %. Lähtötilanteessa optimaalista CHF-hoitoa saaneet potilaat satunnaistettiin lumelääkkeeseen tai kandesartaanisileksetiiliin (titraus 4 mg:sta tai 8 mg:sta kerran vuorokaudessa 32 mg:aan kerran vuorokaudessa tai suurimpaan siedettyyn annokseen, keskimääräinen annos 24 mg), ja heitä seurattiin mediaanisti 37,7 kuukauden ajan. Kuuden kuukauden hoidon jälkeen edelleen kandesartaanisileksetiiliä käyttävistä potilaista 63 % (89 %) oli tavoiteannoksessa 32 mg.

CHARM-Alternative-ohjelmassa yhdistetty päätetapahtuma eli kardiovaskulaarikuolleisuus tai ensimmäinen CHF-sairaalahoito väheni merkittävästi kandesartaanilla lumelääkkeeseen verrattuna, riskisuhde (HR) 0,77 (95 %:n indeksi: 0,67-0,89, p<0,001). Tämä vastaa 23 prosentin suhteellista riskin pienenemistä. Kandesartaanipotilaista 33,0 %:lla (95 %CI: 30,1-36,0) ja lumelääkepotilaista 40,0 %:lla (95 %CI: 37,0-43,1) ilmeni tämä päätetapahtuma, absoluuttinen ero 7,0 % (95 %CI: 11,2-2,8). Neljätoista potilasta oli hoidettava koko tutkimuksen ajan, jotta voitiin estää yhden potilaan kuolema sydän- ja verisuonitapahtumaan tai sairaalahoitoon joutuminen sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Myös yhdistetty päätetapahtuma, kokonaiskuolleisuus tai ensimmäinen sairaalahoitojakso sydän- ja verisuonitautia vastaan, väheni merkitsevästi kandesartaanilla HR 0,80 (95 %CI: 0,70-0,92, p=0,001). Kandesartaanipotilaista 36,6 %:lla (95 %:n indeksi: 33,7-39,7) ja lumelääkepotilaista 42,7 %:lla (95 %:n indeksi: 39,6-45,8) esiintyi tämä päätetapahtuma, absoluuttinen ero 6,0 % (95 %:n indeksi: 10,3-1,8).

Kummatkin näiden yhdistettyjen päätetapahtumien kuolleisuus- ja sairastuvuuskomponentit (sydän- ja verisuonitautien sairaalahoitoon joutuminen) vaikuttivat osaltaan kandesartaanin suotuisiin vaikutuksiin. Hoito kandesartaanisileksetiilillä johti NYHA-toimintaluokan paranemiseen (p=0,008).

CHARM-Added-ohjelmassa kardiovaskulaarikuolleisuuden tai ensimmäisen CHF-sairaalahoidon yhdistetty päätetapahtuma pieneni merkittävästi kandesartaanilla lumelääkkeeseen verrattuna, HR 0,85 (95 %CI: 0,75-0,96, p=0,011). Tämä vastaa 15 prosentin suhteellista riskin pienenemistä. Kandesartaanipotilaista 37,9 %:lla (95 %CI: 35,2-40,6) ja lumelääkepotilaista 42,3 %:lla (95 %CI: 39,6-45,1) ilmeni tämä päätetapahtuma, absoluuttinen ero 4,4 % (95 %CI: 8,2-0,6). Kaksikymmentäkolmea potilasta oli hoidettava koko tutkimuksen ajan, jotta yksi potilas ei kuolisi sydän- ja verisuonitapahtumaan tai joutuisi sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Myös yhdistetty päätetapahtuma, kokonaiskuolleisuus tai ensimmäinen sairaalahoito sydän- ja verenkiertohäiriön hoitoon, väheni merkitsevästi kandesartaanilla, HR 0,87 (95 %:n CI: 0,78-0,98, p=0,021). Kandesartaanipotilaista 42,2 % (95 %CI: 39,5-45,0) ja lumelääkepotilaista 46,1 % (95 %CI: 43,4-48,9) sai tämän päätetapahtuman, absoluuttinen ero 3,9 % (95 %CI: 7,8-0,1). Sekä näiden yhdistettyjen päätetapahtumien kuolleisuus- että sairastuvuuskomponentit vaikuttivat osaltaan kandesartaanin suotuisiin vaikutuksiin. Hoito kandesartaanisileksetiilillä paransi NYHA-toimintaluokkaa (p=0,020).

CHARM-Preserved-ohjelmassa ei saavutettu tilastollisesti merkitsevää vähenemistä sydän- ja verisuonikuolleisuuden tai ensimmäisen CHF-sairaalahoidon yhdistetyssä päätetapahtumassa, HR 0,89 (95 %CI: 0,77-1,03, p=0,118).

Kokonaiskuolleisuus ei ollut tilastollisesti merkitsevä, kun sitä tarkasteltiin erikseen kaikissa kolmessa CHARM-tutkimuksessa. Kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta arvioitiin kuitenkin myös yhdistetyissä populaatioissa, CHARM-Alternative ja CHARM-Added, HR 0,88 (95 %CI 0,79-0,98, p=0,018) ja kaikissa kolmessa tutkimuksessa, HR 0,91 (95 %CI 0,83-1,00, p=0,055).

Kandesartaanin edulliset vaikutukset olivat johdonmukaisia iästä, sukupuolesta ja samanaikaisesta lääkkeestä riippumatta. Kandesartaani tehosi myös potilailla, jotka käyttivät samanaikaisesti sekä beetasalpaajia että ACE:n estäjiä, ja hyöty saavutettiin riippumatta siitä, käyttivätkö potilaat ACE:n estäjiä hoitosuositusten suosittelemalla tavoiteannoksella vai eivät.

Potilailla, joilla on vajaatoiminta ja vasemman kammion systolinen toiminta on heikentynyt (vasemman kammion ejektiofraktio, LVEF ≤ 40 %), kandesartaani pienentää systeemistä verisuoniresistanssia ja keuhkokapillaarista kiilapaineita, lisää plasman reniiniaktiivisuutta ja angiotensiini II:n pitoisuutta sekä alentaa aldosteronipitoisuutta.