Clinical pharmacokinetics of atomoxetine

, Author

Atomoksetiinia (Strattera), joka on voimakas ja selektiivinen presynaptisen noradrenaliinin kuljettajan estäjä, käytetään kliinisesti lasten, nuorten ja aikuisten tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriön (ADHD) hoitoon. Atomoksetiinilla on korkea vesiliukoisuus ja biologinen kalvonläpäisevyys, mikä helpottaa sen nopeaa ja täydellistä imeytymistä oraalisen annon jälkeen. Absoluuttinen oraalinen biologinen hyötyosuus vaihtelee välillä 63-94 %, mikä riippuu sen ensikierron metabolian laajuudesta. Atomoksetiinin systeemiseen puhdistumaan osallistuu kolme oksidatiivista metaboliareittiä: aromaattinen rengashydroksylaatio, bentsyylihydroksylaatio ja N-demetylaatio. Aromaattinen rengashydroksylaatio johtaa atomoksetiinin ensisijaisen oksidatiivisen metaboliitin, 4-hydroksiatomoksetiinin, muodostumiseen, joka myöhemmin glukuronidoituu ja erittyy virtsaan. 4-hydroksiatomoksetiinin muodostumista välittää ensisijaisesti polymorfisesti ilmentyvä sytokromi P450 (CYP) 2D6 -entsyymi. Tämä johtaa kahteen erilliseen yksilöpopulaatioon: henkilöihin, joilla on aktiivinen aineenvaihduntakyky (CYP2D6:n laajamittaiset metaboloijat) ja henkilöihin, joilla on heikko aineenvaihduntakyky (CYP2D6:n heikot metaboloijat) atomoksetiinin suhteen. CYP2D6:n aktiivisuus vaikuttaa atomoksetiinin oraaliseen hyötyosuuteen ja puhdistumaan; plasman farmakokineettiset parametrit ovat kuitenkin ennustettavissa laajasti ja huonosti metaboloivilla potilailla. Suun kautta otetun kerta-annoksen jälkeen atomoksetiini saavuttaa maksimipitoisuuden plasmassa noin 1-2 tunnin kuluessa annostelusta. Ekstensiivisillä metaboloijilla atomoksetiinin puoliintumisaika plasmassa on 5,2 tuntia, kun taas huonoilla metaboloijilla atomoksetiinin puoliintumisaika plasmassa on 21,6 tuntia. Atomoksetiinin systeeminen plasmapuhdistuma on laaja-alaisilla metaboloijilla 0,35 ja huonoilla metaboloijilla 0,03 l/h/kg. Vastaavasti keskimääräiset vakaan tilan pitoisuudet plasmassa ovat noin 10-kertaiset huonoilla metaboloijilla verrattuna laajoihin metaboloijiin. Moninkertaisen annostelun yhteydessä atomoksetiini kertyy plasmaan huonoille metaboloijille, mutta hyvin vähän laajoille metaboloijille. Jakaantumistilavuus on 0,85 l/kg, mikä osoittaa, että atomoksetiini jakautuu kehon kokonaisveteen sekä laaja-alaisilla että huonoilla metaboloijilla. Atomoksetiini sitoutuu voimakkaasti plasman albumiiniin (noin 99 % sitoutuu plasmassa). Vaikka atomoksetiinin vakaan tilan pitoisuudet ovat huonoilla metaboloijilla korkeammat kuin laajoilla metaboloijilla saman mg/kg/vrk-annoksen antamisen jälkeen, haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus ovat samankaltaisia CYP2D6-fenotyypistä riippumatta.Atomoksetiinin antaminen ei estä tai indusoi muiden CYP-entsyymien metaboloimien lääkkeiden puhdistumaa. Runsaasti metaboloivilla henkilöillä voimakkaat ja selektiiviset CYP2D6:n estäjät vähentävät atomoksetiinin puhdistumaa; CYP:n estäjien antamisella huonosti metaboloiville henkilöille ei kuitenkaan ole vaikutusta atomoksetiinin vakaan tilan plasmapitoisuuksiin.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.