Mitä jokaisen lääkärin on tiedettävä:

”Eosinofilialla” tarkoitetaan eosinofiilien lisääntynyttä absoluuttista määrää perifeerisessä veressä. Sekä perifeeristä eosinofiliaa että kudos-eosinofiliaa (eosinofiilien epänormaalin suuren määrän infiltraatio elimistön kudoksiin) voi esiintyä monenlaisten allergisten, infektio- ja pahanlaatuisten sairauksien sekundaarisena ilmenemismuotona tai primaarisena ilmenemismuotona hypereosinofiilisessa oireyhtymässä.

Eosinofilian tiukat määritelmät vaihtelevat hieman eri laboratorioissa, mutta yleisimmin hyväksytty raja-arvo on absoluuttinen eosinofiilien määrä, joka on yli 500 eosinofiilia/mikrolitra verta. Monet asiantuntijat luokittelevat eosinofilian asteen edelleen seuraavasti:

• Lievä eosinofilia: 500-1 500 eosinofiilia/μl

• Keskivaikea eosinofilia: 1 500-5 000 eosinofiilia/μl

• Vakava eosinofilia: yli 5000 eosinofiilia/μl

Lisätermiä ”hypereosinofilia” on käytetty viittaamaan absoluuttiseen eosinofiilien määrään, joka on yli 1500/mikrolli, jolloin se kattaa keskivaikean ja vaikean eosinofilian. Sitä vastoin termi ”hypereosinofiilinen oireyhtymä” on yleensä varattu (yleensä vaikealle) hypereosinofilialle, joka ilmenee ilman ilmeistä taustalla olevaa prosessia.

Mitkä esitystavan piirteet ohjaavat minua mahdollisiin syihin ja seuraaviin hoitotoimenpiteisiin:

Esitystavan selkeys

Vaikkei olekaan spesifinen ilmiö, nopeasti kehittyvää eosinofiliaa nähdään usein, kun taustalla on allerginen reaktio, aggressiivinen infektio tai pahanlaatuinen sairaus. Toisaalta pitkäaikaista eosinofiliaa voidaan nähdä kroonisissa infektioissa, autoimmuunisairauksissa ja indolenttisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa.

Eosinofilian vaikeusaste

Joidenkin sairauksien (erityisesti astman ja lisämunuaisen vajaatoiminnan) yhteydessä esiintyy harvoin muuta kuin lievää eosinofiliaa, ja vaikean eosinofilian esiintyminen tekee siitä epätodennäköisempää. Muutoin eosinofilian vaikeusasteesta on kuitenkin harvoin apua sen mahdollisten syiden erottamisessa toisistaan.

Seuraavat oireet

Pruriitti on yleinen löydös monilla potilailla, joilla on eosinofilia, ja se voi viitata allergiseen prosessiin, loisinfektioon tai hematologiseen maligniteettiin. Tietyt dermatologiset löydökset, erityisesti nokkosihottuma, ovat myös yleisiä potilailla, joilla on eosinofilia ja pruriitti.

Kroonisista infektioista (erityisesti HIV:stä ja suolistoperäisistä loisista), lisämunuaisen vajaatoiminnasta, autoimmuunisairauksista tai pahanlaatuisesta kasvaimesta johtuvaan eosinofiliaan voi liittyä myös merkittäviä konstitutionaalisia oireita, kuten väsymystä, kuumetta, yöhikoilua tai painonpudotusta, vaikkakin ne ovat epäspesifisiä.

Dyspnea tai hengityksen vinkuminen voi viitata astmaan, allergiseen bronkopulmonaaliseen aspergilloosiin (ABPA) tai Churg-Straussin oireyhtymään. Hengenahdistusta ilman näkyvää hengityksen vinkumista voi esiintyä teroembolisen keuhkoembolian yhteydessä.

Ripulia tai vatsakipua voi esiintyä useissa eosinofiliaan liittyvissä oireyhtymissä, erityisesti loisinfektioissa.

Artralgia, myalgia, niveltulehdus, Raynaud’n ilmiö, Sicca-oireyhtymä tai malaarinen ihottuma voivat viitata taustalla olevaan autoimmuunisairauteen.

Kuntotutkimus

Merkkejä, jotka voivat auttaa ohjaamaan työstämistä ja hoitoa, ovat:

• Ortostaattiset muutokset elintoiminnoissa (lisämunuaisen vajaatoiminta)

• Kuume (astma, ABPA, Churg-Straussin oireyhtymä)

• Vatsaontelon arkuus (helmintti-infektiot)

• Hepatosplenomegalia, lymfadenopatia (hematologinen maligniteetti, krooniset infektiot)

• Vähentyneet perifeeriset pulssit (thromboangiitis obliterans, ateroembolinen munuaistauti)

• Tulehtuneet nivelet (reumatologinen sairaus)

• Dermatografia (allerginen reaktio, primaarinen mastosytoosi)

• Jalkojen tippuminen, tai muita merkkejä mononeuriitti multiplexistä (Churg-Straussin oireyhtymä)

Mitä laboratoriotutkimuksia sinun tulisi tilata diagnoosin tekemisen helpottamiseksi ja miten sinun tulisi tulkita tuloksia?

Tarvittavat laboratoriotutkimukset:

• Täydellinen kemian tutkimuspaneeli

– Hyponatremia voi viitata lisämunuaisen vajaatoimintaan tai ripulista johtuvaan tilavuuden supistumiseen. Hyperkalemia voi viitata lisämunuaisen vajaatoimintaan.- Metabolinen asidoosi, jossa ei ole anioniväliä, voi viitata lisämunuaisen vajaatoimintaan.- Anemia, vaikkakin epäspesifinen, voi viitata krooniseen sairauteen, pahanlaatuisesta sairaudesta tai infiltroivasta loisesta johtuvaan raudanpuutteeseen, hemolyysiin tai luuytimen infiltraatioon tai vajaatoimintaan, joka liittyy taustalla olevaan pahanlaatuiseen sairauteen.- Trombosytopenia voi liittyä autoimmuunisairauksiin, infektioon tai pahanlaatuiseen sairauteen.- Trombosytoosi voi reagoida infektioon tai autoimmuunisairauteen tai sitä voi esiintyä pahanlaatuisen kasvaimen tai myeloproliferatiivisen häiriön yhteydessä.

• Urinalyysi eosinofiilien esiintymisen varalta, mikä voi viitata akuuttiin interstitiaaliseen nefriittiin

Lisäisten laboratoriokokeiden tulisi riippua kliinisistä olosuhteista, ja niihin voi kuulua:

• Allergiatutkimukset:

– Immuunitautien immunoglobuliini- alatyypit (erityisesti immunoglobuliini E ).- Tryptaasi.

• Infektiot:

– HIV-serologia +/- viruskuorma.- Ihmisen T-lymphotrooppisen viruksen (HTLV) tyypit I ja II serologia.- Ulostetutkimus munasolujen ja loisten varalta.- Strongyloides-, Toxocara canis-, Trichinella-, Schistosoma-, Echinococcus- serologia.- Serologia kokkidiomykoosin, Histoplasman tai Aspergilluksen varalta.- Ihotutkimus reaktiivisuuden toteamiseksi Aspergillus-antigeeneille.- Huomioitavaa on, että galaktomannaani, joka on melko herkkä invasiivisten aspergillusinfektioiden diagnosoinnissa, ei auta ABPA:n diagnosoinnissa.

• Malignit:

– Perifeerinen virtaussytometria leukemian tai lymfooman markkereiden löytämiseksi.- Laktaattidehydrogenaasi (LDH) (epäspesifinen, mutta voi osoittaa lisääntynyttä solujen kiertoa).- Luuydintutkimus virtaussytometriaa ja sytogenetiikkaa varten.

• Autoimmuunitutkimus:

– Antinukleaariset vasta-aineet.- Kuten jäljempänä tarkemmin selostetaan, reumatauti on kuitenkin harvinainen eosinofilian syy, joten yleisempien sairauksien, kuten nivelreuman tai systeemisen skleroosin, testaaminen ei yleensä ole aiheellista, ja jos se on positiivinen, se on todennäköisesti satunnaista.

Mitkä sairaudet voivat olla eosinofilian taustalla:

Allergiset häiriöt

• Atopinen dermatiitti

• Nenätulehdusoireyhtymät (ilmentyvät tavallisimmin nenän eosinofiliana):

– Nenän polyyppioireyhtymä +/- astma tai aspiriiniyliherkkyys.- Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome (NARES).

• Lääkkeisiin liittyvä eosinofilia

Tartuntataudit

• Retrovirukset:

– HIV.- HTLV-I ja -II.

• Parasiitit:

– Helmintit: (hookworm, Strongyloides, cysticercosis, Echinococcus, gnathostomiasis).- Filariasis (Loa loa, onchocerciasis, mansonelliasis).- Flukes (schistosomiasis, Clonorchis, paragonimiasis).- Protozoa: (huom. useimmat muut alkueläimet eivät aiheuta eosinofiliaa)

• Sienet: Dientamoeba fragilis, Isospora belli:

  – ABPA- Kokkidiomykoosi (primaarinen tai disseminoitunut)

  Neoplastiset häiriöt

  • Primääriset:

  – Hypereosinofiiliset oireyhtymät.- Mastosytoosi.- Akuutti eosinofiilinen leukemia (FAB M4Eo).

  • Sekundaarinen:

  – Akuutti B-solujen esiasteinen imukudosleukemia (yleensä t:n kanssa).- Akuutti T-solujen esiasteinen imukudosleukemia (tavallisesti t:n kanssa).- Hodgkinin imusolmukesyöpä.- Non-Hodgkin-lymfooma.- Sezaryn oireyhtymä.- Kiinteät kasvaimet (harvinaisia).

  Autoimmuuni/reumaattinen sairaus

  • Eosinofilia-myalgiaoireyhtymä (liittyy saastuneeseen L-tryptofaaniin)

  • Toksinen öljy-oireyhtymä (liittyy denaturoidun rypsiöljyn nauttimiseen)

  • Idiopaattinen eosinofiilinen synoviitti

  • Muut taudit (harvoin todettu): Nivelreuma, dermatomyosiitti, systeeminen skleroosi, Sjögrenin oireyhtymä

  Vaskuliitti

  • Churg-Straussin oireyhtymä

  • Thromboangiitis obliterans (Buergerin tauti )

  • Granulomatosis with polyangiitis (entinen Wegenerin granulomatoosi )

  Primäärinen immuunipuutos

  • Hyper-IgE-oireyhtymä (Jobin oireyhtymä)

  • Yhdistetty immuunipuutos ja hypereosinofilia (Omennin oireyhtymä).

  Munuaisten vajaatoiminta

  Ateroembolinen sairaus

  Milloin tarvitaan aggressiivisempia testejä:

  Nopeasti kohoava eosinofiilien määrä tai selvät konstitutionaaliset oireet voivat viitata aggressiiviseen neoplastiseen prosessiin, kun taas hemodynaaminen epävakaus tai anafylaksian merkit voivat viitata kehittyvään vakavaan allergiseen reaktioon. Toisaalta pitkään jatkunut eosinofilia, varsinkin jos siihen liittyy joitakin edellä kuvattuja oireita, voi silti vaatia invasiivisempia tai aggressiivisempia testejä, jos eosinofilian syy on epäselvä perustutkimuksen jälkeen.

  Joitakin näistä testeistä voivat olla:

  • Luuydinbiopsia tai imusolmukebiopsia

  – Etsitään merkkejä kudoksen eosinofiiliasta tai syöttösolujen invaasiosta, jollaisia voi esiintyä hypereosinofiilisissa oireyhtymissä tai mastosytoosissa.

  Lihaksen, ihon tai muun elimen biopsia

  – Etsitään merkkejä kudoksen eosinofiiliasta tai mastosolujen invaasiosta, jollaisia voi esiintyä hypereosinofiilisissa oireyhtymissä tai mastosytoosissa.

  Bronkoskopia huuhteluineen +/- transbronkiaalinen biopsia

  – Etsitään eosinofiilejä, aspergillejä tai granulmoomia, jotka voivat viitata Churg-Straussin tai granulomatosis with polyangiitis -tapaukseen.

  Mitkä kuvantamistutkimukset (jos sellaisia on) ovat avuksi?

  Ei ole olemassa mitään sellaista kuvantamistutkimusta, joka soveltuisi yleispätevästi kaikissa tapauksissa, joissa esiintyy eosinofiliaa. Paikalliset merkit ja oireet voivat viitata asianmukaisiin kuvantamistutkimuksiin, jotka auttavat luonnehtimaan infektion tai pahanlaatuisen kasvaimen lähdettä.

  Mitkä hoitomuodot pitäisi aloittaa välittömästi ja missä olosuhteissa – vaikka perimmäistä syytä ei tunnistettaisikaan?

  Tarkoituksenmukainen hoito riippuu lähes aina eosinofilian perimmäisen syyn tunnistamisesta.

  Potilaita, joilla esiintyy huulen tai kielen turvotusta, kurkunpään turvotusta tai akuuttia bronkospasmia tai hemodynaamisen romahduksen merkkejä, jotka viittaavat akuuttiin anafylaktiseen reaktioon, on hoidettava tarvittaessa steroideilla ja/tai adrenaliinilla.

  Potilaat, joilla on taustalla infektioita tai pahanlaatuisia kasvaimia, on ohjattava asianmukaisille alan erikoislääkäreille täydentävää diagnostiikkaa ja hoitoa varten, kun diagnoosi on tehty. Potilaat, joilla on lisämunuaisen vajaatoiminta, tarvitsevat yleensä korvaushoitoa kortikosteroideilla.

  Mitkä muut hoitomuodot auttavat vähentämään komplikaatioita?

  Potilaita, joilla on vaikea pruriitti, on hoidettava oireenmukaisesti paikallisesti kosteusvoiteilla tai -voiteilla ja antihistamiineilla, joko ensimmäisen sukupolven (difenhydramiini tai hydroksitsiini) tai toisen sukupolven (loratidiini, fexofenadiini tai setiritsiini).

  Mitä potilaalle ja perheelle on kerrottava ennusteesta?

  Hoidon tavoin ennuste riippuu eosinofilian perimmäisestä syystä.

  ”Mitä jos”-skenaariot.

  Mikäli eosinofilia on laaja erotusdiagnostiikka, sen selvittelyssä ja hoidossa on monia mahdollisia päätöksentekokohtia. Tärkein näistä on välittömästi henkeä uhkaavien tilojen (erityisesti anafylaksian) tunnistaminen ja sellaisten tilojen tunnistaminen, jotka eivät ole kiireellisiä, mutta jotka vaativat nopeaa ja päättäväistä selvittelyä.

  Viimeiseen ryhmään kuuluvat fulminantti lisämunuaisen vajaatoiminta, aggressiiviset hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet ja vaskuliitit (Churg-Strauss ja granulomatosis with polyangiitis), joiden kulku voi olla aggressiivinen, jos niitä ei hoideta nopeasti. Edellä kuvatun kaltainen kattava alkututkimus auttaa määrittämään erikoislääkärit, joista on eniten apua näiden tilojen tunnistamisessa ja hoidossa.

  Patofysiologia

  Eosinofiilit ovat granulosyyttilinjan lopullisesti erilaistuneita jäseniä. Ne polveutuvat samasta yhteisestä myelooisesta esiasteesta, joka synnyttää muita luuytimessä kypsyviä hematopoieettisia soluja, kuten erytrosyyttejä, verihiutaleita, neutrofiilejä ja monosyyttejä. Niillä on erilaistuneempi yhteinen esiaste basofiilien kanssa. Granulosyytti-makrofagikolonioita stimuloiva tekijä (GM-CSF), interleukiini (IL)-3 ja IL-5 ovat kaikki tärkeitä eosinofiilien kehityksessä, ja IL-5:llä on erityisen tärkeä rooli erilaistumisessa ja aktivoitumisessa. Erilaistuttuaan eosinofiilit siirtyvät luuytimestä perifeerisiin kudoksiin, pääasiassa suolistoon, jossa ne oleskelevat senesenssiin tai aktivoitumiseen asti; näin ollen eosinofiilien esiintyminen perifeerisessä veressä on harvinaista ilman stimuloivia tekijöitä.

  Eosinofiilit ovat suurimmaksi osaksi synteettisesti inaktiivisia, ja ne toimivat pääasiassa degranulaation ja ennakkoon varastoitujen välittäjäaineiden vapautumisen kautta. Osa näistä, kuten major basic protein (MBP), eosinofiilien kationinen proteiini ja eosinofiileistä peräisin oleva neurotoksiini, ovat suoraan sytotoksisia loisia kohtaan, kun taas toiset (leukotrieenit ja prostaglandiinit) aiheuttavat paikallisia muutoksia, kuten verisuonten laajenemista ja lisääntynyttä verisuonten läpäisevyyttä, jotka edesauttavat voimakkaamman immuunivasteen kehittymistä.

  Fysiologisen eosinofiilien aktivaation yleisin ja parhaiten ymmärretty mekanismi tapahtuu T helper (Th) 2 -välitteisen reitin kautta, joka on tärkeä sekä allergisissa ja atooppisissa reaktioissa että vasteena helmintti-infektioille. Tällä reitillä Th2-solujen antigeenistimulaatio johtaa spesifisten sytokiinien ja kemokiinien, erityisesti IL-5:n, tuotantoon. Nämä tuotteet johtavat olemassa olevien eosinofiilien rekrytoitumiseen Th2-aktivaatiokohtaan ja saavat ne vapauttamaan solupitoisuutensa, samalla kun ne stimuloivat uusien eosinofiilien tuotantoa luuytimessä; varsinainen degranulaatioprosessi stimuloidaan yleensä immunoglobuliinin aiheuttamalla pintareseptoreiden ristisidoksella. Samalla Th2-vaste johtaa myös syöttösolujen rekrytoitumiseen ja IgE:n tuotantoon.

  Toisaalta jotkin perifeerisen tai kudosten eosinofilian syyt (erityisesti ruokatorvitulehdus ja jotkin keuhkoeosinofilian muodot) ilmenevät ilman huomattavaa IgE-tuotantoa tai syöttösolujen aktivoitumista, mikä antaa näyttöä siitä, että on olemassa rinnakkaisia mekanismeja eosinofiilien aktivoitumiselle, jotka eivät ole riippuvaisia Th2-reitistä.

  Hypereosinofiilisten oireyhtymien (HES) ja muiden eosinofiilien kloonisairauksien patogeneesi eroaa näistä fysiologisista mekanismeista. Parhaiten ymmärretty reitti kehittyy hypereosinofiilisten oireyhtymien taustalla olevan yleisimmän geneettisen poikkeavuuden yhteydessä, jossa kromosomin 4q12 interstitiaalinen deleetio johtaa fuusiogeenituotteen FIP1L1-PDGFRα muodostumiseen, joka on konstitutiivisesti aktivoitunut tyrosiinikinaasi, joka ohjaa terminaalisesti erilaistuneiden eosinofiilien tuotantoa.

  Tämän HES:n alaryhmän vaste tyrosiinikinaasi-inhibiittoreille, kuten imatinibille, tukee hypoteesia, jonka mukaan tämä mutaatio on todennäköisesti aiheuttaja, vaikka jotkut HES:t, joissa ei ole kyseistä mutaatiota, reagoivat myös kyseiseen lääkkeeseen, mikä viittaa muiden tyrosiinikinaasien osallisuuteen häiriön patogeneesissä. HES-potilailla, joilla ei ole 4q12-deleetioita, on havaittu useita muita geneettisiä poikkeavuuksia, mukaan lukien PDGFRα:n ja PDGFRβ:n sitoutumiskumppaneiden mutaatioita, FGFR1:n uudelleenjärjestelyjä ja sama JAK2:n V617F-pistemutaatio, jota esiintyy usein klassisissa bcr-abl-negatiivisissa myeloproliferatiivisissa sairauksissa. Monien näiden poikkeavuuksien patogeneettistä merkitystä ei vielä täysin ymmärretä.

  Mitkä muut kliiniset ilmenemismuodot voivat auttaa minua eosinofilian diagnosoinnissa?

  Tämä on käsitelty edellä.

  Mitä muita laboratoriotutkimuksia voidaan tilata?

  Tämä on käsitelty edellä.

  Mitkä ovat todisteet?

  Cools, J, DeAngelo, DJ, Gotlib, J. ”PDGFRA- ja FIP1L1-geenien fuusiosta syntynyt tyrosiinikinaasi imatinibin terapeuttisena kohteena idiopaattisessa hypereosinofiilisessa oireyhtymässä”. N Engl J Med. vol. 348. 2003. s. 1201

  Golkar, L, Bernhard, JD. ”Mastosytoosi”. Lancet. vol. 349. 1997. pp. 1379

  Gotlib, J, Cools, J, Malone, JM. ”FIP1L1-PDGFRalpha-fuusiotyyrosiinikinaasi hypereosinofiilisessa oireyhtymässä ja kroonisessa eosinofiilisessä leukemiassa: vaikutukset diagnoosiin, luokitukseen ja hoitoon”. Blood. vol. 103. 2004. pp. 2879

  Kargili, A, Bavbek, N, Kaya, A. ”Eosinofilia reumasairauksissa; 1000 tapauksen prospektiivinen tutkimus”. Rheumatol Int. vol. 24. 2004. pp. 321

  Kaufman, LD, Krupp, LB. ”Eosinofilia-myalgiaoireyhtymä, myrkyllisen öljyn oireyhtymä ja diffuusi faskiitti, johon liittyy eosinofiliaa”. Curr Opin Rheumatol. vol. 7. 1995. pp. 560

  Löffler, H, Gassmann, W, Haferlach, T. ”AML M1 ja M2, joissa on eosinofilia, ja AML M4Eo: diagnostisia ja kliinisiä näkökohtia”. Leuk Lymfooma. vol. 18 Suppl 1. 1995. pp. 61

  Paganelli, R, Scala, E, Mazzone, AM. ”Th2-tyypin sytokiinit, hypereosinofilia ja interleukiini-5 HIV-taudissa”. Allergy. vol. 52. 1997. s. 110

  Simon, HU, Rothenberg, ME, Bochner, BS. ”Hypereosinofiilisen oireyhtymän määritelmän tarkentaminen”. J Allergy Clin Immunol. vol. 126. 2010. pp. 45

  Weller, PF. ”Eosinofiilien immunobiologia”. N Engl J Med.

  Weller, PF, Bubley, FJ. ”Idiopaattinen hypereosinofiilinen oireyhtymä”. Blood. vol. 83. 1994. pp. 2759