Esittely
Kivun voimakkuuteen vaikuttavat useat tekijät, mukaan lukien vaurion suuruus sekä emotionaaliset ja ympäristötekijät.Kivunhoidossa on käytettävissä farmakologista hoitoa, toimenpidetekniikoita ja käyttäytymisterapioita.1 Suun kautta otettavat farmakologiset aineet ovat olleet ensisijainen vaihtoehto, ja lääkkeiden käyttö on lisääntynyt räjähdysmäisesti. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet) ovat yleensä olleet tehokkaita tuki- ja liikuntaelinten kivun hoidossa.2,3 Kivun hallinnassa ibuprofeenin varhaisempi imeytyminen voisi johtaa varhaiseen kivunlievitykseen samanlaisella haittavaikutusprofiililla kuin myöhemmässä imeytymisvaiheessa.4,5
Ibuprofeeni on yksi yleisimmin käytetyistä ei-steroidisista tulehduskipulääkkeistä (NSAID-lääkkeistä), ja se on voimakas prostaglandiinien (prostaglandiinien, PG:n) synteesin estäjä, joka kykenee hallitsemaan erityyppisiä kiputiloja, ja se tehoaa myös anti-inflammatorisesti6,7. S+-enantiomeerillä on suurin osa ibuprofeenin farmakologisesta aktiivisuudesta, ja se estää samalla tavoin COX1- ja COX2-aktiivisuutta.6 Suun kautta annostelun jälkeen ibuprofeenin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on lähes täydellinen; sen jälkeen ibuprofeeni käy läpi enantiomeerisen inversion ja maksan oksidatiivisen metabolian CYP 2C9:n kautta. Lopuksi se erittyy glukuronidi-konjugaattimetaboliitin muodossa virtsaan.6,8 Ibuprofeenin farmakokineettisten ominaisuuksien, kuten imeytymisnopeuden, on raportoitu eroavan valmisteesta riippuen, kun taas näennäinen biologinen hyötyosuus on samansuuruinen eri lääkemuotojen välillä.9,10 Nopeammin vaikuttavilla valmisteilla on havaittu nopeampia ja suurempia maksimipitoisuuksia plasmassa kuin vakiomuotoisilla valmisteilla4 . COX2:n eston hoitovaikutusta ibuprofeenin formulaation mukaan ja eri formulaatioiden farmakokinetiikkaa ei ole kuitenkaan aiemmin selvitetty.
Tässä kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin kolmen ibuprofeenin formulaation farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia profiileja 200 mg:n annoksella, joka on tavanomainen säädetty annos kipua lievittävän vaikutuksen aikaansaamiseksi, ja farmakodynaamisia vaikutuksia verrattiin ajan ja COX2:n eston suhteiden perusteella.11
Materiaalit ja menetelmät
Tutkimusjoukko ja -suunnittelu
Tämä kliininen tutkimus oli satunnaistettu, avoin, kerta-annos, kolme hoitoa, kuusi hoitosarjaa ja ristiintaulukointi (crossover) -tutkimus, joka suoritettiin 36 terveellä eteläkorealaisella vapaaehtoisella miespuolisella henkilöllä (iältään 19-50 vuotta). Osallistujat otettiin mukaan seuraavien sisäänottokriteerien mukaisesti: painoindeksi 18,5-27 kg/m2, paino ≥50 kg, kliinisesti merkittävän lääketieteellisen anamneesin, fyysisen tutkimuksen löydösten, 12-kytkentäisen EKG:n lukemien tai kliinisten laboratoriotutkimusten tulosten, mukaan lukien hematologian, seerumin kemian, infektioserologian ja virtsanäytteen puuttuminen. Tutkimuksen tavoite ja sisältö selitettiin perusteellisesti, ja siihen saatiin kirjallinen tietoinen suostumus. Dong-A-yliopistosairaalan institutionaalinen arviointilautakunta hyväksyi tämän tutkimuksen, joka toteutettiin Helsingin julistuksen ja Korean hyvän kliinisen käytännön mukaisesti.
36 osallistujaa jaettiin satunnaisesti yhteen kuudesta kolmen hoidon sekvenssistä. Osallistujat saivat jokaisessa hoitojaksossa yhden 200 mg:n oraalisen ibuprofeeniannoksen Carol-F-tabletista (ibuprofeeni arginiini), Advil Liqui-Gels®:stä (liuotettu ibuprofeenikapseli) tai Brufen-tabletista (ibuprofeeni). Osallistujat saivat tutkimuslääkkeet 150 ml:n veden kera 10 tunnin yöpaaston jälkeen, ja heidät kotiutettiin 24 tuntia hoidon jälkeen. Edellisen hoitojakson viimeisestä annoksesta vaadittiin 7 päivän huuhteluväli.
Farmakokineettinen ja farmakodynaaminen arviointi
Verinäytteet farmakokineettistä arviointia varten otettiin ennen annostelua (0 tuntia) ja 0.17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 ja 16 tuntia tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen kullakin jaksolla. Farmakokineettisen arvioinnin ajankohtina 6 ml verta otettiin natriumhepariiniputkeen ja sentrifugoitiin 3000 rpm:n kierrosnopeudella 10 minuutin ajan 4 °C:ssa. Erotetut plasmanäytteet pakastettiin ja säilytettiin -70 °C:ssa analyysiin asti. Farmakokineettiset näytteet analysoitiin käyttämällä positiivi-ionin nestekromatografian tandem-massaspektrometriaa (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Etelä-Korea).
PGE2:n farmakodynaamista arviointia varten verinäytteet kerättiin 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 ja 16 tunnin kuluttua. Veri (10 ml) oli K2-etyleenidiamiinitetraetikkahappoputkissa ja sitä säilytettiin 36 °C:n inkubaattorissa sen jälkeen, kun sitä oli käsitelty 10 ng/ml lipopolysakkaridilla (LPS) 24 tunnin ajan. Plasma erotettiin sentrifugoimalla 3 000 rpm 10 minuutin ajan 4 °C:ssa. Erotettu plasma pakastettiin -70 °C:ssa PGE2:n arviointia varten. PGE2-pitoisuus plasmassa määritettiin entsyymi-immunomäärityksellä (EIA; Department of Pharmacology, Dong-A University College of Medicine).
Bioanalyyttiset menetelmät
Ibuprofeenin pitoisuus plasmassa arvioitiin käyttämällä positiivista ionilaskennan LC-menetelmää (Agilent 1200-sarja; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) ja LC-MS/MS-menetelmää (Agilent 6410 tripla-kvadrupoli LC/MS-järjestelmä). Plasmanäytteet sekoitettiin metanoliin sisäisen standardin (ibuprofeeni-d3) läsnä ollessa. Kromatografia suoritettiin 45 °C:ssa Unison UK-C8-kolonnilla (75 × 2 mm, 3 μm) liikkuvalla faasilla A (0,1 % etikkahappoa 1 mM ammoniumasetaatissa) ja liikkuvalla faasilla B (metanoli). Virtausnopeus oli 0,3 ml/min. Kalibrointikäyrät olivat lineaarisia välillä 0,1-60 μg/ml. Määritysten sisäisen ja niiden välisen tarkkuuden ja tarkkuuden variaatiokertoimet olivat alle 10 %.
PGE2 syntetisoituu ja vapautuu solunulkoiseen tilaan, kun solut aktivoituvat tai eksogeenista vapaata arakidonaattia annetaan. PGE2 muuttuu nopeasti PG15-dehydrogenaasireitin avulla inaktiiviseksi metaboliitiksi (13,14-dihydro-15-keto-PGE2). COX2-aktiivisuus (PGE2-taso) plasmassa määritettiin kaupallisesti saatavilla olevilla EIA-pakkauksilla (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA). Sekä näytteet että standardit määritettiin rinnakkain. PGE2:n kvantifioinnin havaitsemisraja oli 15 pg/ml. Reaktioliuos koostui 50 μl:sta ihmisen plasmanäytettä kuoppaa kohti ja 50 μl:sta EIA:ta, PGE2 AChE -merkkiainetta ja PGE2-monoklonaalista vasta-ainetta. Tämä määritys kehittyy tyypillisesti 1,5 tunnissa, ja se mitataan 96-kuoppalevyn spektrofotometrissä 405 nm:ssä (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USA).
Farmakokineettinen ja farmakodynaaminen analyysi
Ibuprofeenin farmakokineettiset parametrit laskettiin WinNonlin® 6.4 -ohjelman ei-kompartmenttisella analyysillä (Certara, Princeton, NJ, USA). Aika suurimpaan havaittuun pitoisuuteen plasmassa (Tmax) ja suurin havaittu pitoisuus plasmassa (Cmax) saatiin suoraan plasman pitoisuus-aikaprofiileista. Plasman pitoisuus-aikakäyrän alapuolinen pinta-ala (AUC0-t) tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen laskettiin lineaarisella ylös- ja log-down-trapetsimenetelmällä. Terminaalinen eliminaation puoliintumisaika (t½) arvioitiin muodossa ln (2)/λz, ja eliminaationopeusvakio (λz) oli terminaalisen log-lineaarisen vaiheen kaltevuus.
Farmakodynaamisessa arvioinnissa COX2:n estoa pidettiin LPS:n aiheuttaman PGE2:n prosentuaalisena muutoksena lähtötilanteesta (ennen annostelua) kullakin ajanhetkellä. PGE2:n aikapainotettu keskimääräinen inhibitio (WAI) laskettiin AUC-arvosta (AUC0-8) lineaarisella trapetsimenetelmällä 8 tuntiin asti yksittäisen ibuprofeenin antamisen jälkeen. Havaittu Tmax arvioitiin PGE2:n eston aikajaksosta.
Tilastollinen analyysi
Tilastollisiin analyyseihin käytettiinSPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Sekavaikutusmallin avulla suoritettiin varianssianalyysi AUC0-t- ja Cmax-farmakokineettisten arvojen geometristen keskisuhteiden 90 %:n luottamusvälien (CI) vertailemiseksi. Hoidon vaikutuksen arvioimiseksi arvioitiin myös PGE2:n WAI-arvojen eroja 90 prosentin CI:n perusteella hoitojen välillä. Sekavaikutusmallissa jaksoa, ajanjaksoa ja hoitoa pidettiin kiinteinä vaikutuksina, ja jakson sisällä olevaa koehenkilöä käytettiin satunnaisvaikutuksena. Ibuprofeenin plasmapitoisuuden ja PGE2-synteesin eston Tmax-arvoja verrattiin Mann-Whitneyn U-testillä, jota seurasi Bonferronin korjaus. Jos P-arvo oli alle 0,025, Tmax-arvon katsottiin eroavan merkitsevästi kahden hoidon välillä.
Tulokset
Demografiset ominaisuudet
Tutkimukseen osallistuneista 37 terveestä miespuolisesta koehenkilöstä yhteensä 33 koehenkilöä suoritti tutkimuksen loppuun ja otettiin mukaan farmakokineettiseen ja farmakodynaamiseen arviointiin. Lukuun ottamatta yhtä koehenkilöä, jolla oli hoitoa edeltävä haittatapahtuma, kuusi koehenkilöä aloitti kunkin hoidon. Yksi koehenkilö hoitosarjassa A ja kaksi koehenkilöä hoitosarjassa D kuitenkin vetäytyi tutkimuksesta. Iän, painon, pituuden ja painoindeksin keskiarvot ± keskihajonta (SD) olivat 25±3 vuotta, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm ja 22,9±2,2 kg/m2. Jaksojen välillä ei ollut merkittäviä eroja demografisissa ominaisuuksissa.
Farmakokinetiikka
Farmakokineettiset profiilit (Tmax, Cmax ja AUC0-t) on kuvattu taulukossa 1 ja kuvassa 1. Ibuprofeeni arginiinin, liuotetun ibuprofeenikapselin ja ibuprofeenin Tmax:n mediaani oli vastaavasti 0,42, 0,5 ja 1,25 tuntia, ja ibuprofeeni arginiinin ja ibuprofeenin välillä oli merkitsevä ero (P<0,001) ja liuotetun ibuprofeenikapselin ja ibuprofeenin välillä (P<0,001). Kun 200 mg ibuprofeenia oli otettu suun kautta, arvioitaessa liuotetun ibuprofeenikapselin ja ibuprofeenin systeemistä altistumista verrattuna ibuprofeenin arginiiniin, Cmax oli ibuprofeenilla alhaisempi ja AUC0-t oli vastaava. Eliminaatioprosessissa t½ ja näennäinen puhdistuma eivät eronneet merkitsevästi kolmen hoidon välillä (P=0,813 ja P=0,906).
  |
Taulukko 1 Ibuprofeenin farmakokineettiset vertailut Carol-F:n (ibuprofeeni arginiini), Advil Liqui-Gels®:n (liuotettu ibuprofeenikapseli) tai Brufenin (ibuprofeeni) kerta-annoksen annon jälkeen suun kautta annosteltuna 200 mg:n annoksina |
 |
Kuva 1 Ibuprofeenin keskimääräiset pitoisuus-aikaprofiilit plasmassa (logaritmisella asteikolla) Carol-F:n (ibuprofeeni arginiini), Advil Liqui-Gels®:n (liuotettu ibuprofeenikapseli) ja Brufenin (ibuprofeeni) kerta-annostelun jälkeen. |
Farmakodynamiikka
COX2:n esto, joka perustui LPS:n aiheuttaman PGE2-tason muutoksiin esikäsittelyn lähtötasosta, saavutti maksimitason mediaani-Tmax:ssa, joka oli 0,83, 2 ja 0,67 tuntia ibuprofeeni arginiinilla, liuotetulla ibuprofeenikapselilla ja ibuprofeenilla vastaavasti (kuva 2). Ibuprofeeni arginiinilla ja ibuprofeenilla oli nopeampi COX2:n estovaikutus kuin liuotetulla ibuprofeenikapselilla (molemmat P=0,001). Taulukossa 2 esitetään PGE2:n maksimaalinen inhibitio (Imax) ja PGE2:n WAI kolmen ibuprofeenivalmisteen jälkeen 200 mg:n annoksilla. Yksittäiset formulaatiot tuottivat samanlaisen PGE2:n Imax-arvon ibuprofeenin (200 mg) kerta-annostelun jälkeen suun kautta. Sitä vastoin formulaatiot vaikuttivat WAI-arvoon 8 tuntia hoidon jälkeen ja pienensivät WAI-arvoa ibuprofeenilla verrattuna kahteen muuhun formulaatioon (molemmat P=0,002) (kuva 3). Valmisteiden väliset keskimääräiset erot (90 % CI) verrattuna ibuprofeeni arginiiniin olivat seuraavat: 0 (-3,1-3,1 %) liuotetun ibuprofeenikapselin osalta ja -6 % (-9,1-2,8 %) ibuprofeenin osalta.
 |
Taulukko 2 Farmakodynaamiset profiilit COX2:n eston osalta 8 tunnin ajan Carol-F:n (ibuprofeeni arginiini), Advil Liqui-Gelsin (liuennut ibuprofeenikapseli) tai Brufenin (ibuprofeeni) oraalisen kerta-annostelun jälkeen terveillä miespuolisilla koehenkilöillä |
 |
Kuvio 2 PGE2-tuotannon prosentuaalinen inhibitio annosta edeltävistä (lähtötilanteen) pitoisuuksista 200 mg:n suun kautta annetun 200 mg:n ibuprofeenin kertakäyttöisen annostelun jälkeen eri formulaatioiden mukaan 8 tuntia hoidon jälkeen (keskiarvo ± keskivirhe). |
 |
Kuvio 3 PGE2:n keskimääräisen aikapainotetun keskimääräisen eston esto formulaatioryhmittäin. |
Turvallisuus ja siedettävyys
Tutkimuslääkkeisiin ei liittynyt haittavaikutuksia. Kliinisesti merkityksellisiä fyysisen tutkimuksen löydöksiä, laboratoriopoikkeavuuksia, elintoimintoja ja EKG-tuloksia ei raportoitu. Yksikään tutkittavista ei keskeyttänyt tutkimusta haittatapahtumien vuoksi.
Keskustelu
Tässä terveillä koehenkilöillä tehdyssä kuuden jakson ja kolmen hoidon ristiintaulukointitutkimuksessa suoritettiin suora vertailu PGE2-synteesin estosta. Farmakodynaamiset profiilit osoitettiin farmakokineettisten ominaisuuksien ja kliinisen tehon välittäjäksi kolmen ibuprofeenivalmisteen kerta-annoksen jälkeen. Kaksi formulaatiota on nopeavaikutteinen, ibuprofeeni arginiini ja liuotettu ibuprofeenikapseli, ja toinen oli tavallinen ibuprofeenivalmisteinen tabletti. Annokseksi valittiin 200 mg, kun otettiin huomioon yleinen kliininen aloitusannos kivun hoidossa. COX2-entsyymiaktiivisuuden indeksiksi valittiin validoitu menetelmä, jossa COX2-entsyymiaktiivisuuden indeksiksi käytettiin PGE2-tuotannon muutosta annosta edeltävästä tasosta LPS-stimuloidussa kokoveressä.12,13
Imeytymisnopeus ja -laajuus riippuvat useista tekijöistä, mukaan lukien antoreitti, fysiologinen tila, imeytymiskohta ja yhdisteiden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet.14 Koska ibuprofeeni on suhteellisen heikko happo, jonka pKa on 4,4, ja vesiliukoisuus happamissa olosuhteissa on alhainen, liukeneminen ja vesiliukoisuus saattavat olla keskeisiä lääkkeen imeytymiseen vaikuttavia tekijöitä.5,15 Vesiliukoisuuden ja liukenemisnopeuden parantamiseksi suolan muodostaminen on yleisesti käytetty menetelmä, joka ei muuta kemiallista rakennetta tai biologisia ominaisuuksia.16 Aiemmassa raportissa nopeasti liukenevan ibuprofeenivalmisteen imeytyminen oli nopeampaa, mikä johti suurempaan Cmax-arvoon ja lyhyempään Tmax-arvoon.15 Kliinisen tutkimuksemme tulosten perusteella ibuprofeeni arginiinin ja liuotetun ibuprofeenikapselin Cmax-arvot olivat 125,1 % ja 119,1 % verrattuna tavalliseen ibuprofeeniin 200 mg:n kerta-annoksen oraalisen annon jälkeen. Myös ibuprofeenin Tmax-arvon mediaani oli merkittävästi myöhäisempi verrattuna muiden valmisteiden Tmax-arvoihin. Sitä vastoin yksittäisillä formulaatioilla ei ollut juurikaan vaikutusta AUC0-t:hen, ja formulaatioiden välisten geometristen keskiarvojen 90 %:n CI:t olivat välillä 0,8-1,25. Jakautumisen ja eliminaation osalta jakaantumistilavuus ja näennäinen puhdistuma olivat vertailukelpoisia ibuprofeenivalmisteiden välillä. Näin ollen formulaatioiden vaihtaminen ibuprofeeniarginiiniin tai liuotettuun ibuprofeenikapseliin johti nopeaan imeytymisprosessiin, mukaan lukien korkeampi Cmax ja aikaisempi Tmax, säilyttäen muut farmakokineettiset prosessit, kuten jakautumisen tai eliminaation.
PGE2-synteesin estäminen tulehduskipulääkkeillä perustui arakidonihapon COX-välitteisen muuntumisen estämiseen tromboksaaniksi ja PG:ksi, mikä johti anti-inflammatorisiin, analgeettisiin ja antipyreettisiin vaikutuksiin8. Kipua lievittävän vaikutuksen raportoitiin olevan positiivisessa yhteydessä tulehduskipulääkkeiden plasmapitoisuuteen, ja COX2:n estomekanismi oli ajasta riippuvainen ja irreversiibeli, toisin kuin COX1:n välitön ja kompetitiivisesti reversiibeli esto.17,18 Tässä kliinisessä tutkimuksessa farmakodynaamisten muuttujien suora vertailu suoritettiin käyttämällä COX2:n eston ex vivo -määritystä. PGE2-tuotanto LPS-stimulaation yhteydessä tukahdutettiin tehokkaammin ibuprofeeni arginiinilla ja liuotetulla ibuprofeenikapselilla kuin tavallisella ibuprofeenilla. Keskimääräinen COX2:n esto oli samanlainen ibuprofeeni arginiinin ja liuotetun ibuprofeenikapselin välillä. Yleisesti ottaen parempi tai nopeampi kivunlievitys akuutin kivun hoidossa oli mahdollista liukenevilla tai nopeasti imeytyvillä formulaatioilla, ja imeytymisen viivästyminen tai lääkeainepitoisuuden pieneneminen voi aiheuttaa hoidon epäonnistumisen.4,18 Eri tulehduskipulääkkeiden COX2:n estoaktiivisuuden merkittävä ero ei kuitenkaan merkinnyt parempaa kliinistä tehoa nivelreuman kivun ja tulehduksen pitkäaikaishoidossa, kun diklofenaakkia verrattiin selloksibiin ja diklofenaakkia etorikoksibiin.19-21
Tässä farmakokineettis-farmakodynaamisessa tutkimuksessa nopeavaikutteisen ibuprofeenin arginiinilla saatiin aikaan lyhempi Tmax-arvo ja huomattava PGE2:n muodostumisen esto. Myös liuotettu ibuprofeenikapseli esti PGE2:n muodostumista paremmin kuin tavallinen ibuprofeeni. Nämä tulokset olivat yhdenmukaisia aikaisemman raportin kanssa, jonka mukaan ibuprofeenivalmisteet, joilla on varhaiset farmakokineettiset profiilit, saavuttivat farmakodynaamisia etuja.4 Kun otetaan huomioon, että ibuprofeenin vaikutus COX2:een riippuu ajasta ja että varhaiset farmakokineettiset ominaisuudet omaavilla tulehduskipulääkkeillä on terapeuttisia etuja, COX2:n eston aikakäyrällä Tmax- ja Imax-arvoilla ei ollut merkittävää vaikutusta kliiniseen tehoon tai terapeuttiseen päätepisteeseen. Kliinisesti tehokkaan analgeettisen aktiivisuuden kannalta ei myöskään vaadita täydellistä PGE2:n estoa. Jos plasman ibuprofeenipitoisuus saavuttaa vähimmäistason, joka tarvitaan COX2:n estämiseksi kliinisen vaikutuksen saavuttamiseksi, kivunlievitys on mahdollista jo varhaisessa vaiheessa lääkkeen antamisen jälkeen riippumatta Tmax- tai Imax-arvosta.22,23
Vaikka nämä tulokset kuvaavat selvästi ibuprofeenin farmakokineettis-farmakodynaamista suhdetta eri formulaatioiden mukaan, tässä kliinisessä tutkimuksessa oli joitain rajoituksia. Koska tämä tutkimus oli yksittäistutkimus, jossa käytettiin suhteellisen pientä annosta, kun otetaan huomioon sigmoidiset pitoisuus-vaikutus-käyrät, täydellistä tai täysimittaista COX2:n estoa ei rutiininomaisesti havaittu.24 Koska tämä tutkimus tehtiin pienellä määrällä terveitä, nuoria, miespuolisia vapaaehtoisia, tulos ei voinut täysin heijastaa kivun tai tulehdussairauden kliinistä patofysiologiaa. Suora vertailu COX2:n eston ja kliinisen tehon välillä, mukaan lukien kivunlievitys tai anti-inflammatoriset biomarkkerit, on hyödyllistä kivunhallinnan mekanistisen prosessin ymmärtämiseksi ja terapeuttisten tavoitteiden saavuttamiseksi.
Johtopäätös
Nämä tiedot viittasivat siihen, että nopeavaikutteiset ibuprofeenivalmisteet vaikuttavat imeytymisvaiheessa ja estävät PGE2:ta terveillä tutkittavilla. Nopean imeytymisen perusteella nopeavaikutteiset formulaatiot pystyivät aiheuttamaan voimakkaamman ja pysyvämmän PGE2-synteesin eston. Kokonaisuudessaan nopeavaikutteisten formulaatioiden farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia etuja voidaan pitää suotuisina varhaisen, voimakkaan ja kestävämmän terapeuttisen menestyksen kannalta.
Kiitos
Tämän tutkimuksen sponsoroi Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Etelä-Korea.
Paljastukset
Tekijät eivät ilmoita eturistiriitoja tähän työhön liittyen.
|
Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Kroonisen ei-syöpäkivun hoito. Lancet. 2011;377(9784):2226-2235. |
|||
|
Martin BI, Deyo RA, Mirza SK, et al. Expenditures and health status among adults with back and neck problems. JAMA. 2008;299(6):656-664. |
|||
|
Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet alaselkäkivun hoidossa. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD000396. |
|||
|
Moore RA, Derry S, Straube S, Ireson-Paine J, Wiffen PJ. Nopeampi, korkeampi, vahvempi? Näyttöä ibuprofeenin formulaatiosta ja tehosta akuutissa kivussa. Pain. 2014;155(1):14-21. |
|||
|
Cattaneo D, Clementi E. Kliininen farmakokinetiikka ibuprofeenin arginiinista. Curr Clin Pharmacol. 2010;5(4):239-245. |
|||
|
Davies NM. Ibuprofeenin kliininen farmakokinetiikka: ensimmäiset 30 vuotta. Clin Pharmacokinet. 1998;34(2):101-154. |
|||
|
McGettigan P, Henry D. Kardiovaskulaaririskiä lisäävien ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttö: myynnin ja välttämättömien lääkkeiden luetteloiden tarkastelu matalan, keski- ja korkean tulotason maissa. PLoS Med. 2013;10(2):e1001388. |
|||
|
Evans AM. S(+)-ibuprofeenin ja (RS)-ibuprofeenin vertaileva farmakologia. Clin Rheumatol. 2001;20 (Suppl 1):S9-S14. |
|||
|
Gillespie WR, DiSanto AR, Monovich RE, Albert KS. Kaupallisesti saatavilla olevien ibuprofeenin oraalisten annosmuotojen suhteellinen biologinen hyötyosuus ihmisillä. J Pharm Sci. 1982;71(9):1034-1038. |
|||
|
Mendes GD, Mendes FD, Domingues CC, et al. Comparative bioavailability of three ibuprofen formulations in healthy human volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(6):309-318. |
|||
|
Awa K, Satoh H, Hori S, Sawada Y. Prediction of time-dependent interaction of aspirin with ibuprofen using a pharmacokinetic/pharmacodynamic model. J Clin Pharm Ther. 2012;37(4):469-474. |
|||
|
Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2000;40(10):1109-1120. |
|||
|
Brideau C, Kargman S, Liu S, et al. A human whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase inhibitors. Inflamm Res. 1996;45(2):68-74. |
|||
|
Martinez MN, Amidon GL. Mekanistinen lähestymistapa lääkkeiden imeytymiseen vaikuttavien tekijöiden ymmärtämiseen: katsaus perusteisiin. J Clin Pharmacol. 2002;42(6):620-643. |
|||
|
Schettler T, Paris S, Pellett M, Kidner S, Wilkinson D. Comparative pharmacokinetics of two fast-dissolving oral ibuprofen formulations and a regular-release ibuprofen tablet in healthy volunteers. Clin Drug Invest. 2001;21(1):73-78. |
|||
|
Lee T, Wang YW. Alkuperäiset suolan seulontamenettelyt ibuprofeenin valmistusta varten. Drug Dev Ind Pharm. 2009;35(5):555-567. |
|||
|
Jamali F, Aghazadeh-Habashi A. Nopeasti liukenevat formulaatiot nopeaan imeytymiseen kipukohtausten aikana: ibuprofeeni. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(2):55-63. |
|||
|
Hawkey CJ. COX-2:n estäjät. Lancet. 1999;353(9149):307-314. |
|||
|
Schwartz JI, Dallob AL, Larson PJ, et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2008;48(6):745-754. |
|||
|
Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Etorikoksibin ja diklofenaakin kardiovaskulaariset tulokset nivelrikko- ja nivelreumapotilailla Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) -ohjelmassa: satunnaistettu vertailu. Lancet. 2006;368(9549):1771-1781. |
|||
|
Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet. 1999;354(9196):2106-2111. |
|||
|
Fenner H. Nonsteroidal antiinflammatory drugs differentiating among nonsteroidal antiinflammatory drugs by pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. Semin Arthritis Rheum. 1997;26 (6 Suppl 1):28-33. |
|||
|
Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, ym. rofecoxibin karakterisointi syklooksygenaasi-2-isomuodon estäjänä ja analgesian osoittaminen hammaslääkärin kipumallissa. Clin Pharmacol Ther. 1999;65(3):336-347. |
|||
|
Giagoudakis G, Markantonis SL. Prostaglandiinien ja ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden indometasiinin, diklofenaakin ja ibuprofeenin pitoisuuksien väliset suhteet. Farmakoterapia. 2005;25(1):18-25. |