Nonsteroidiset tulehduskipulääkkeet

NSAID-lääkkeet tarjoavat erinomaista analgesiaa lievään tai keskivaikeaan kipuun, joka johtuu leikkauksesta, vammasta tai sairaudesta. Niiden pääasiallinen vaikutusmekanismi perustuu prostaglandiini H2-syntetaasi -entsyymin estoon COX-kohdassa, jolloin prostaglandiinien tuotanto vähenee kudosvauriokohdassa ja tulehduskaskadi vaimenee. Perifeeristen vaikutustensa lisäksi tulehduskipulääkkeiden on osoitettu vaikuttavan suoraan selkäytimeen estämällä selkäytimen glutamaatti- ja substanssi P -reseptorien aktivoitumisen aiheuttamaa hyperalgeettista vastetta.144 Lisätehomekanismeiksi on ehdotettu leukotrieenien vähentynyttä tuotantoa, serotoniinireittien aktivoitumista ja eksitatoristen aminohappojen, NMDA-välitteisen hyperalgesian ja prostaglandiinien biosynteesin sentraalisen estämisen estämistä.145,146 COX-1-entsyymiä esiintyy aivoissa, ruoansulatuskanavassa, munuaisissa ja verihiutaleissa, ja se ilmentyy konstitutiivisesti. Se säilyttää mahalaukun limakalvon eheyden ja toiminnan, verihiutaleiden aggregaation ja munuaisten perfuusion. COX-2:n ilmentymistä indusoi tulehdus tai kudosvaurio. Selektiiviset COX-2:n estäjät vähentävät tulehdusta, mutta niillä on vähäisempi vaikutus mahalaukun limakalvon toimintaan ja vähemmän vaikutuksia verihiutaleiden aggregaatioon, jolloin haittavaikutuksia on vähemmän. Niiden haitalliset vaikutukset munuaisten perfuusioon eivät kuitenkaan eroa ei-selektiivisten COX-lääkkeiden haitallisista vaikutuksista, koska COX-2 ilmentyy konstitutiivisesti munuaiskudoksissa ja saattaa osallistua prostaglandiiniriippuvaisiin munuaisten homeostaattisiin prosesseihin.147 Munuaistoksisuuden riski kasvaa, jos potilaalla on hypovolemia, sydämen vajaatoiminta, jo olemassa oleva munuaisten toimintahäiriö tai jos hänellä on samanaikaisesti käytössään muita nefrotoksisia lääkkeitä. Raportit tromboottisista sydän- ja verisuoni- ja keskushermostotapahtumista sekä pitkäaikaisen että lyhytaikaisen käytön jälkeen aikuisilla johtivat siihen, että kaksi COX-2:n estäjää, rofekoksibi ja valdekoksibi, vedettiin pois markkinoilta148,149; riskiä siitä, että nämä aineet aiheuttavat tromboottisia komplikaatioita lapsille, ei tiedetä. Useimmissa pediatrisissa tutkimuksissa on arvioitu epäselektiivisten COX-lääkkeiden käyttöä. Aikuistutkimuksissa COX-2:n estäjät ovat yleensä, mutta eivät aina, tuottaneet suunnilleen samaa analgesiaa kuin perinteiset tulehduskipulääkkeet.

Diklofenaakki antaa tehokasta kipulääkitystä pienten kirurgisten toimenpiteiden jälkeen lapsille. Sitä on saatavana vain suun kautta otettavana tablettina Yhdysvalloissa, mutta sitä on saatavana peräpuikkona ja injektiona useissa maissa. Diklofenaakin pediatrinen annos on 1 mg/kg 8 tunnin välein suun kautta, 0,5 mg/kg peräsuoleen ja 0,3 mg/kg laskimoon.151 Suun kautta ja peräsuoleen annetut annokset heijastavat suspensiomuodon biologista hyötyosuutta 0,36, dispergoituvien tablettien 0,35 ja peräpuikkojen 0,6. Tämän lisäksi diklofenaakki on tarkoitettu lapsille. Kun diklofenaakkia annettiin rektaalisesti, suhteellinen biologinen hyötyosuus oli suurempi ja huippupitoisuus saavutettiin aikaisemmin kuin suun kautta annettujen enteropäällysteisten tablettien jälkeen.152 Lapset, jotka saivat diklofenaakkia, kokivat analgesiaa, joka oli verrattavissa niihin, jotka saivat kaudaalista bupivakaiinia tai iv-ketorolaakkia nivustyräleikkaukseen.153-155 Lapsille, joille tehtiin nielurisaleikkaus ja/tai adenoidektomia, diklofenaakilla saavutettiin paras analgesia, jolloin opioidien lisäannostelu oli vähäisempää, pahoinvointi ja oksentelu olivat vähäisempiä ja suun kautta tapahtuva nauttiminen jatkui aikaisemmin kuin parasetamolilla.156,157 Vaikka toisinaan on raportoitu lisääntyneestä verenvuodosta ja levottomuudesta heräämössä lapsilla, jotka saivat diklofenaakkia, verrattuna lapsiin, jotka olivat saaneet papaveretumia nielurisaleikkauksen aikana158 , Cochrane-katsauksessa todettiin, että tulehduskipulääkkeet eivät lisänneet verenvuotoa, joka olisi edellyttänyt leikkaussaliin palaamista lapsilla. Tarkasteltaessa erityyppisten tulehduskipulääkkeiden aiheuttamaa verenvuotoriskiä ketorolakiin (mutta ei muihin tulehduskipulääkkeisiin) liittyi kuitenkin tilastollisesti merkitsevä verenvuodon lisääntyminen nielurisaleikkauksen jälkeen.159,160 Kaiken kaikkiaan tulehduskipulääkkeillä esiintyi vähemmän pahoinvointia ja oksentelua kuin vaihtoehtoisilla kipulääkkeillä, mikä viittaa siihen, että lääkkeiden hyödyt ovat suuremmat kuin niiden kielteiset puolet. Prospektiivisessa, satunnaistetussa tutkimuksessa 91 lapselle, joilla oli unihäiriöitä, annettiin parasetamolia ja ibuprofeenia tai morfiinia kipulääkkeenä nielurisaleikkauksen jälkeen. Morfiiniryhmässä desaturaatiotapahtumien määrä (leikkausta edeltävästä tasosta) lisääntyi lähes nelinkertaiseksi ensimmäisen postoperatiivisen yön aikana, kun taas ibuprofeeniryhmässä desaturaatiotapahtumien määrä väheni samana aikana. Kaiken kaikkiaan kipupisteet olivat morfiiniryhmässä pienemmät, mutta tilastollisesti merkitsevää eroa ei ollut. Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti alustavien tulosten ja kotona ilmenneen hengityslamaustapauksen vuoksi, mikä johti lasten teho-osastolle ottamiseen morfiiniryhmässä.161

Ketorolakki, indometasiini ja ibuprofeeni ovat ainoat Yhdysvalloissa saatavilla olevat injektoitavat tulehduskipulääkkeet. Indometasiini on yleisimmin käytetty tulehduskipulääke, jota käytetään ductus arteriosus patentin sulkemiseen ennenaikaisilla vastasyntyneillä. Yhdysvalloissa ibuprofeenin infuusiovalmiste on tarkoitettu lapsille ja aikuisille. Ketoprofeeni, parekoksibi ja diklofenaakki ovat muita injektoitavia tulehduskipulääkkeitä, joita on saatavilla Yhdysvaltojen ulkopuolella. Suuressa monikeskustutkimuksessa verrattiin iv-ketorolaakin, ketoprofeenin ja diklofenaakin aiheuttamien vakavien haittavaikutusten riskejä yli 11 000 aikuisella, joille tehtiin suuri leikkaus.162 Tulokset osoittivat, että 1,4 prosentilla aikuisista ilmeni vakava haittavaikutus, mukaan lukien verenvuoto leikkausalueelta (1 %), kuolema (0,17 %), vakavat allergiset reaktiot (0,12 %), munuaisten vajaatoiminta (0,09 %) ja ruoansulatuskanavan verenvuodot (0,04 %). Lapsista ei ole saatavilla vastaavia laajamittaisia tutkimuksia, mutta eräässä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 161 nielurisaleikkauksessa ollutta lasta, jotka saivat ibuprofeenia iv:nä (10 mg/kg iv) (n = 82), osoitettiin opioideja säästävä vaikutus ilman verenvuodon lisääntymistä163 , mikä vastaa laajempien katsausten tuloksia.160

Ketorolakin on osoitettu tuottavan opioideja vastaavaa postoperatiivista analgesiaa kaikenikäisillä lapsilla.164-167 Sen hyötyihin kuuluu opioidien haittavaikutusten (hengityslama, sedaatio, pahoinvointi ja kutina) puuttuminen, mikä tekee siitä houkuttelevan vaihtoehdon postoperatiivisen kivun hoitoon. Kaikkien NSAID-lääkkeiden tavoin siihen liittyy kuitenkin verihiutaleiden toimintahäiriön, ruoansulatuskanavan verenvuodon ja munuaisten toimintahäiriön riski. Ketorolakki (1 mg/kg), jota annettiin 18:lle ennenaikaiselle ja keskoselle vastasyntyneelle, joille tehtiin kivuliaita toimenpiteitä leikkaussalissa tai vastasyntyneiden teho-osastolla165 , vähensi kipupistemäärää (Neonatal Infant Pain Scale) ilman systeemistä tai paikallista verenvuotoa eikä hematologisia, maksan tai munuaisten aiheuttamia komplikaatioita (huomattakoon, että tämä annos on kaksinkertainen tavanomaisesti suositeltuun 0,5 mg/kg:n suositeltuun annokseen verrattuna). Vastaavasti 37:llä 6-18 kuukauden ikäisellä imeväis- ja pikkulapsella ei havaittu haittavaikutuksia kirurgiseen poistovirtaukseen, munuaisten tai maksan toimintakokeisiin tai happisaturaatioon suuren leikkauksen jälkeen.168 Kyseiseen tutkimukseen osallistuneet lapset saivat leikkauksen jälkeen jatkuvia morfiini-infuusioita, mikä sekoitti ketorolakin analgeettisen tehon arvioinnin. Kerta-annostutkimuksissa ketorolaakin farmakokinetiikka (PK) imeväisillä ja pikkulapsilla (2-18 kuukauden iässä) näyttää olevan homogeeninen ja osoittaa analgeettisen S-enantiomeerin suhteellisen nopeaa eliminaatiota ja R-enantiomeerin hitaampaa puhdistumaa.168,169 Ketorolakia on myös käytetty täydentämään opioidianalgesiaa ilman, että munuais- tai verenvuotokomplikaatioiden esiintyvyys olisi lisääntynyt imeväisillä ja pikkulapsilla avosydänleikkauksen jälkeen.170-172 Koska ketorolakki voi kuitenkin vähentää munuaisten verenkiertoa, monet suosittelevat, että sen anto rajoitetaan 48-72 tuntiin ja että munuaisten toiminta tarkistetaan, jos tarvitaan yli 72 tunnin antojakso.168,169

Toinen kiistanalainen kysymys koskien tulehduskipulääkkeitä liittyy niiden vaikutuksiin luun paranemiseen ja niiden käyttöön selkärangan fuusion läpikäyvillä lapsilla. Prostaglandiineilla on olennainen rooli luun aineenvaihdunnassa ja ne vaikuttavat merkittävästi luun resorptioon ja muodostumiseen; niiden vaikutukset luun muodostumiseen ovat kuitenkin hallitsevia. Tulehduskipulääkkeet estävät prostaglandiinien muodostumista, mikä herättää huolen siitä, että ne voivat edistää luutumista selkärangan fuusion jälkeen. Kaneilla tehdyissä tutkimuksissa ja joissakin aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa on raportoitu nivelrikkoa tai pseudartroosia esiintyvän useammin, erityisesti suuria ketorolaakkiannoksia käytettäessä.173,174 Käyrän etenemisessä, laitteiston pettämisessä, pseudartroosissa tai uusintaleikkauksen tarpeessa ei kuitenkaan ole havaittu eroja lapsilla ja nuorilla, jotka saivat ketorolakia välittömästi leikkauksen jälkeen, verrattuna lapsiin ja nuoriin, joille ketorolakki annettiin välittömästi leikkauksen jälkeen.175-177 On huomattava, että suurin osa pediatrisista tiedoista on saatu muuten terveiltä lapsilta, joilla on idiopaattinen skolioosi, joten on ongelmallista ekstrapoloida näitä tietoja lapsiin, joilla on liitännäissairauksia tai neuromuskulaarinen skolioosi. Laskimoon annettavista tulehduskipulääkkeistä ei ole mitään erityistä etua. Ei ole myöskään näyttöä siitä, että suonensisäinen ketorolakki olisi tehokkaampi analgeetti kuin vertailukelpoiset (eli samanarvoiset) annokset useista muista steroideihin kuulumattomista tulehduskipulääkkeistä, jotka on annettu suun kautta tai peräsuoleen.178

Meta-analyysissä, joka koski steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden käyttöä postoperatiivisen kivun hoidossa ja joka käsitteli 27 tutkimusta, verrattiin toisiinsa 567:ää lapsista 567:ää lasta, jotka saivat steroideihin kuulumattomia tulehduskipulääkkeitä, ja 418:aa lasta, joille niitä annettiin ilman.179 Tulehduskipulääkkeiden ja opioidien samanaikainen käyttö perioperatiivisen jakson aikana vähensi opioidien tarvetta anestesian jälkeisessä hoitoyksikössä (PACU) ja ensimmäiset 24 tuntia leikkauksen jälkeen, vähensi kivun voimakkuutta perioperatiivisessa hoitoyksikössä ja vähensi postoperatiivista pahoinvointia ja oksentelua (PONV) ensimmäisten 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen. Vaikka tulehduskipulääkkeet näyttävät olevan tehokkaampia kuin parasetamoli akuutin kivun hoidossa,180 mallintamistutkimukset osoittavat, että yhdistelmähoito pidentää molempien lääkkeiden analgesian kestoa.181 Monet tutkimukset ovat myös osoittaneet suunnitelmallisen yhdistelmähoidon hyödyt lapsilla, sillä se toimii usein paremmin kuin jompikumpi lääkkeistä yksinään.182,183 Sen vuoksi nämä kaksi lääkettä kuuluvat Maailman terveysjärjestön WHO:n globaaliin ohjeistukseen kivunhoidosta lapsilla184 , ja niiden pitäisi olla turvallisen, tehokkaan ja opioideja säästävän analgeettisen hoidon perusta.