Valitut lääkeaineet
Ivermektiinillä on parasiittivastainen vaikutus yhdessä viruksenvastaisen aktiivisuuden kanssa monenlaisia viruksia vastaan in vitro. Ivermektiini tunnistettiin ihmisen immuunikatovirus-1:n (HIV-1) integraasiproteiinin (IN) ja IN:n ydintuonnista vastaavan importiini (IMP) α/β1-heterodimeerin välisen vuorovaikutuksen estäjäksi. Ivermektiinin on sittemmin vahvistettu estävän HIV-1:n replikaatiota. Tärkeää on, että ivermektiinin on osoitettu rajoittavan RNA-virusten, kuten Länsi-Niilin viruksen ja influenssan, tartuntaa. Tämän laajakirjoisen aktiivisuuden uskotaan johtuvan siitä, että monet erilaiset RNA-virukset ovat riippuvaisia IMPα/β1:stä infektion aikana. Ivermektiinin on vastaavasti osoitettu olevan tehokas DNA-virus pseudorabiesvirusta (PRV) vastaan sekä in vitro että in vivo. Ivermektiiniä tutkittiin Thaimaassa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa DENV-infektiota vastaan, jossa yhden päivittäisen oraalisen annoksen havaittiin olevan turvallinen ja vähentävän merkittävästi viruksen NS1-proteiinipitoisuuksia seerumissa, mutta viremiassa ei havaittu muutosta eikä kliinistä hyötyä.
Nykyisen COVID-19-pandemian aiheuttaja, SARS-CoV-2, on yksisäikeinen positiivisen aistimuksen omaava RNA-virus, joka on läheistä sukua vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirukselle (SARS-CoV). SARS-CoV:n proteiineja koskevat tutkimukset ovat paljastaneet IMPα/β1:n mahdollisen roolin infektion aikana SARS-CoV:n nukleokapsidiproteiinin signaaliriippuvaisessa nukleosytoplasmisessa sulkemisessa, joka voi vaikuttaa isäntäsolujen jakautumiseen. Lisäksi SARS-CoV:n liitännäisproteiini ORF6:n on osoitettu vastustavan STAT1-transkriptiotekijän antiviraalista aktiivisuutta sekventoimalla IMPα/β1:tä karkealla ER/Golgi-kalvolla.
Kokonaisuutena nämä raportit viittasivat siihen, että ivermektiinin ydinkuljetusta estävä aktiivisuus voi olla tehokasta SARS-CoV-2:ta vastaan. Mielenkiintoista on, että FDA:n hyväksymän lääkkeen Ivermektiinin on postuloitu estävän SARS-CoV-2:n replikaatiota in vitro, kun taas yksittäinen hoito pystyi aiheuttamaan noin 5000-kertaisen vähenemisen viruskuormituksessa 48 tunnin kuluessa. Ivermektiinillä on vakiintunut turvallisuusprofiili ihmiskäytössä. Viimeaikaiset katsaukset ja meta-analyysit osoittavat, että suuri annos ivermektiiniä on turvallisuudeltaan verrattavissa tavanomaiseen matala-annoksiseen hoitoon, vaikkakaan ei ole riittävästi näyttöä, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä turvallisuusprofiilista raskauden aikana. Kliinisissä olosuhteissa ivermektiiniä tutkittiin thaimaalaisilla denguevirusinfektiota sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa, jossa yhden vuorokausiannoksen (200-400 µg/kg kerran vuorokaudessa kahden vuorokauden ajan toisessa haarassa ja 200-400 µg/kg kerran vuorokaudessa kolmen vuorokauden ajan toisessa haarassa) todettiin olevan turvallinen, mutta se ei tuottanut kliinistä hyötyä. Aiemmassa kliinisessä tutkimuksessa Ivermektiiniä annettiin yksi annos 200 μg/kg tai neljä annosta Ivermektiiniä 200 μg/kg (annettuna päivinä 1, 2, 15 ja 16) ei-disseminoituneen strongyloidiaasin hoitoon. Kirjoittaja ehdotti, että useiden ivermektiiniannosten teho ei ollut suurempi ja että ne siedettiin huonommin kuin yksi annos. Siksi yksittäistä annosta olisi suosittava ei-disseminoituneen strongyloidiasiksen hoidossa.
Nitatsoksanidi on alun perin kehitetty antiprotozoalaiseksi aineeksi, ja sillä on laajakirjoista viruslääkettä, jota kehitetään parhaillaan influenssan ja muiden virusperäisten hengitystieinfektioiden hoitoon. Antiviraalisen aktiivisuutensa lisäksi nitatsoksanidi estää pro-inflammatoristen sytokiinien TNFα:n, IL-2:n, IL-4:n, IL-5:n, IL-6:n, IL-8:n ja IL-10:n tuotantoa perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Nitatsoksanidi voisi parantaa MERS-CoV-infektion saaneiden potilaiden hoitotuloksia estämällä pro-inflammatoristen sytokiinien, kuten IL-6:n, ylituotantoa. Nitatsoksanidia on testattu kliinisessä tutkimuksessa akuutin komplisoitumattoman influenssan hoidossa, jossa koehenkilöt saivat joko 600 tai 300 mg nitatsoksanidia tai lumelääkettä suun kautta kahdesti päivässä viiden päivän ajan, ja heitä seurattiin 28 päivän ajan. Koehenkilöillä, jotka saivat nitatsoksanidia 600 mg kahdesti vuorokaudessa, oli lyhyempi aika oireiden lievittymiseen verrattuna koehenkilöihin, jotka saivat 300 mg nitatsoksanidia kahdesti vuorokaudessa, mikä puolestaan oli lyhyempi kuin lumelääkkeellä.
Kiinan kansantasavallan kansallisen terveyskomission mukaan tehokasta viruslääkehoitoa COVID-19:tä vastaan ei ole olemassa. Lähes kaikki potilaat, jotka kärsivät COVID-19:n aiheuttamasta keuhkokuumeesta, hyväksyivät happihoidon, ja WHO suositteli kehonulkoista kalvohapetusta (ECMO) potilaille, joilla oli refraktorinen hypoksemia. Pelastushoitoa toipilasplasmalla ja immunoglobuliini G:llä annetaan joillekin kriittisille tapauksille heidän tilansa mukaan.
Ivermektiini- ja nitatsoksanidiyhdistelmän käytön perustelut COVID-19-infektiopotilaiden hoidossa perustuvat valittujen lääkeaineiden antiviraaliseen ja anti-inflammatoriseen aktiivisuuteen. Koska näillä kahdella lääkkeellä on erilaiset vaikutusmekanismit, siitä olisi hyötyä virusinfektion hillitsemisessä kohdistamalla se taudin patofysiologian eri kohtiin.
Diagnostiset kriteerit
Kiinan virustutkimuslaitos on suorittanut SARS-CoV-2:n alustavan tunnistamisen klassisten Kochin postulaattien avulla ja havainnoimalla sen morfologiaa elektronimikroskoopin avulla. Toistaiseksi COVID-19:n kultainen kliininen diagnoosimenetelmä on nukleiinihapon osoittaminen nenä- ja kurkkupyyhkäisynäytteestä tai muista hengitysteiden näytteistä reaaliaikaisella PCR:llä ja sen varmistaminen seuraavan sukupolven sekvensoinnilla.
Ivermektiinin yleiset haittavaikutukset
- Kutina ja ihottuma
- Huuhtelu
- Päänsärky
- Nivelkipu
- Pinkkisilmä, silmätulehdus tai epämukava olo
- Huimaus ja verenpaineen lasku seisomaan noustessa
- Sydämen tiheälyöntisyys
- Maksan toimintakokeiden muutokset
- Ivermektiinin vakavat haittavaikutukset (yleensä Ivermektiini-tablettien käytön yhteydessä)
- Vaikeat ihoreaktiot
- Kouristuskohtaukset
- Astman purkautuminen-up
- Näköhäiriöt
- Verpaineen äkillinen lasku
- Huimaus seisomaan noustessa
- Maksan toimintahäiriöt
- Verenvuoto
Ivermektiinin yhteisvaikutukset lääkkeisiin
- Varfariini ja kumariini Ivermektiini voi vähentää varfariinin antikoagulantti- ja 4-hydroksikumariini
- Albendatsoli Albendatsolin metabolia voi lisääntyä, kun se yhdistetään ivermektiinin kanssa
- Doksisykliini
Lisävaikutus farmakodynaamisiin vaikutuksiin
- Yliherkkyysvaikutukset
- Yliherkkyysvaikutukset Ivermektiini
- Epänormaalit maksan toimintakokeet
- Allergiat ivermektiinille
- Nitatsoksanidin haittavaikutukset
- Yleisimmät haittavaikutukset ovat GIT:ssä pahoinvointina ja ajoittaisina vatsakouristuksina sekä lievänä ripulina, vähentynyt ruokahalu ja oksentelu. Hermoston haittavaikutuksia kuten päänsärkyä, huimausta, unettomuutta, vapinaa ja hypestesiaa on raportoitu alle 1 %:lla potilaista.
Nitatsoksanidin vasta-aiheet
- Nitatsoksanidin erittymisestä ihmismaitoon ei ole tietoja. Valmistaja suosittelee varovaisuutta, kun nitatsoksanidia annetaan imettäville naisille.
Nitatsoksanidin yhteisvaikutukset
- Titsoksanidi (nitatsoksanidin aktiivinen metaboliitti) sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (> 99,9 %). Siksi haittavaikutuksia on seurattava, kun nitatsoksanidia annetaan samanaikaisesti muiden voimakkaasti plasman proteiineihin sitoutuneiden lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, sillä sitoutumispaikoista voi esiintyä kilpailua (esim, varfariini).
Varoitus
- Nitatsoksanidia on käytettävä varoen potilailla, joilla on merkittävä munuaisten ja maksan vajaatoiminta.
Tutkimuksen tavoitteet
Pandemiatauti COVID-19:llä on erityisen suuri merkitys Egyptissä, jossa asuu runsaslukuinen väestö. Tartunnan saaneiden ihmisten kattavaa, jatkuvaa ja kustannustehokasta terveydenhuoltoa tarvitaan kipeästi. COVID-19-taudin varhainen havaitseminen ja sen etenemisen estämiseen tähtäävät strategiat merkitsisivät merkittävää muutosta näiden potilaiden kannalta, ja ne olisivat myös taloudellisesti edullisia resursseista kärsivälle maalle.
Tässä tutkimusehdotuksessa käytettiin käytännöllistä strategiaa sopivan lääkeyhdistelmän tarjoamiseksi COVID-19-tartunnan saaneiden potilaiden mahdolliseen hoitoon. Tämä lääkeyhdistelmä voi auttaa ehkäisemään hengitystiekomplikaatioiden etenemistä. Tämä voidaan saavuttaa seuraavien eri tavoitteiden avulla:
- Erilaisten lääkkeiden seulonta, jotka liittyvät eri farmakologisiin luokkiin riippuen niiden mahdollisesta aktiivisuudesta COVID-19-virusta vastaan.
- Kustannustehokkaan ja helposti toteutettavan hoitostrategian tarjoaminen tartunnan saaneille potilaille ja/tai potilaille, joilla on suuri riski sairastua hengitysvajaukseen.
- Loppujen lopuksi tämä kliininen strategia on edelleen tärkeä tavoite Egyptin terveydentilan parantamisessa, mikä voi pelastaa ihmishenkiä ja säästää paljon rahaa.
Työn laajuus
Työn laajuus toteutetaan
- Ivermektiinin ja nitatsoksanidin uuden lääkeyhdistelmän käyttö COVID-19-infektoituneiden ihmisten hoitoon. Koska näillä kahdella lääkkeellä on erilaiset vaikutustavat, siitä olisi hyötyä virusinfektion hillitsemisessä kohdistamalla se taudin patofysiologian eri kohtiin.
- Uuden lääkeyhdistelmän vaikutuksen arviointi COVID-19-potilaiden oireenmukaiseen hoitoon WHO:n 13.3.2020 julkaiseman väliaikaisen ohjeen (Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected) mukaisesti.
- Tutkimus uuden lääkeyhdistelmän vaikutuksesta vakavien komplikaatioiden, kuten akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS), ehkäisyyn.