Konstanttius muutti täysin kirkon ja keisarillisen hallinnon välistä suhdetta ja aloitti siten prosessin, joka lopulta teki kristinuskosta keisarikunnan virallisen uskonnon. Monia uusia käännynnäisiä voitettiin, myös sellaisia, jotka kääntyivät vain uransa edistämisen toivossa. Kirkko joutui myös kohtaamaan uudenlaisen valtiollisen puuttumisen, kun Konstantinus toimi puheenjohtajana Nikean kirkolliskokouksessa, jossa käsiteltiin arianialaista kiistaa (Ariuksen ja Athanasiuksen ja heidän seuraajiensa välinen kiista Jumalan Pojan luonteesta); kirkolliskokous määritteli Isän ja Pojan välisen suhteen, jonka useimmat kristityt hyväksyvät yhä nykyäänkin. Vaikka Nikeassa vastustettiin arianismia, jonka mukaan Poika on luotu olento eikä tasavertainen Isän Jumalan kanssa, Konstantinus myöhemmässä elämässään taipui siihen, ja hänen seuraajansa Constantius II oli avoimesti arianisti. Huolimatta tästä myllerryksestä ja keisari Julianus luopion (hallitsi 361-363) suoranaisesta vihamielisyydestä kristinuskoa kohtaan kirkko säilyi hengissä, ja perinteisen roomalaisen uskonnon kannattajat vetäytyivät passiiviseen vastarintaan. Pikkuhiljaa kasvava paine pakanuutta vastaan 4. vuosisadalla huipentui keisari Theodosius I:n (hallitsi 379-395) määräyksiin, jotka tekivät katolisesta kristinuskosta keisarikunnan virallisen uskonnon ja sulkivat monia pakanatemppeleitä. 4. vuosisadan loppuun mennessä kristinusko oli siis muuttunut vainotusta lahkosta valtakunnan hallitsevaksi uskontokunnaksi, ja samalla se kietoutui keisarilliseen hallintoon.

Kirkon ja valtion välinen yhteys ilmeni piispoille myönnetyissä siviilioikeudellisissa arvonimissä ja kunniamerkeissä, ja piispoille ryhdyttiin uskomaan myös suurlähettilästehtäviä. Konstantinus itse nimitti piispoja, ja hän ja hänen seuraajansa kutsuivat koolle piispainkokouksia käsittelemään tärkeitä uskonasioita. Vuoteen 400 mennessä Konstantinopolin patriarkalla oli (Konstantinopolin tunnustetuksi hämmennykseksi) etusija hovissa ennen kaikkia siviilivirkamiehiä. Keisarit antoivat useita päätöksiä, jotka antoivat piispoille enemmän etuoikeuksia ja vastuuta, mikä vahvisti heidän asemaansa sekä kirkossa että yhteiskunnassa. Keisarikunnan ja kirkon läheiset suhteet 4. vuosisadalla heijastuivat pyhän Ambrosiuksen (Milanon piispa 374-397) kirjoituksissa, joissa hän käytti sanoja ”roomalainen” ja ”kristitty” lähes synonyymeinä. Sen jälkeen kun Theodosius oli määrännyt Thessalonikin asukkaiden joukkomurhan, Ambrosius kuitenkin vaati keisaria katumaan ja pakotti näin Theodosiuksen alistumaan kirkkoon sen poikana, ei isäntänä.

Kolmannen ja neljännen vuosisadan loppupuolella muotoutui uusi liike, joka oli vastaus sekä viimeisten vainojen traagisuuteen että Konstantinuksen kääntymyksen riemuvoittoon. Luostarielämä alkoi Egyptin autiomaassa 3. vuosisadalla vastauksena ajan yhteiskunnallisiin oloihin, mutta sillä oli pyhiin kirjoituksiin perustuvat juuret ja se heijasti askeettisen elämän vetovoimaa, joka oli jo pitkään ollut osa kristillistä ja filosofista perinnettä. Ensimmäinen kristillinen munkki oli pyhä Antonius (251-356). Yhteisöllisen eli kenobiittisen luostarielämän organisoi ensimmäisenä pyhä Pachomius (n. 290-346), joka laati myös ensimmäisen luostarisäännön. Caesarean Kappadokian piispa pyhä Basileios (370-379) hylkäsi hermeettisen ihanteen ja vaati yhteisöjä, joilla oli piispan auktoriteetin turvaava sääntö ja joiden oli suoritettava konkreettisia palveluksia (esim, sairaalatyötä ja opetusta).

Monastismi levisi nopeasti länteen, jossa sitä muokkasivat ratkaisevasti Marseillen pyhä Johannes Kassianus (n. 360-435) ja länsimaisen luostarismin isäksi tunnustettu pyhä Benedictus Nursia (n. 480-547). Benedictuksen sääntö, josta lopulta tuli vallitseva, oli tunnettu inhimillisyydestään sekä rukouksen ja työn tasapainosta. Koska munkkien ruumiillinen työ koostui usein käsikirjoitusten kopioinnista, luostareista tuli vuosisatojen ajan suuri kulttuurielämän keskus. Benedictuksen aikalainen Cassiodorus (n. 490-c. 585) teetti klassisten kirjailijoiden teosten (esim. Ciceron ja Quintilianuksen) sekä Raamattujen ja varhaiskirkkoisien teosten kopiointia.

Kirkko ryhtyi huomattavan hitaasti lähetystyöhön keisarikunnan rajojen ulkopuolella. Gootti Ulfilas käännytti gootit arianilaiseen kristinuskoon (n. 340-350) ja käänsi Raamatun kreikasta gootiksi – jättäen pois sopimattomina Vanhan testamentin sotaisat kohdat. Gootit välittivät arjalaisen uskonsa muille germaaniheimoille, kuten vandaaleille. (Joskus vuosien 496 ja 508 välisenä aikana frankit kääntyivät suuren kuninkaansa Kloviksen johdolla ensimmäisenä germaanikansoista katoliseen kristinuskoon, ja pian heitä seurasivat visigootit.) Viidennellä vuosisadalla gootit, vandaalit ja hunnit valtasivat läntiset maakunnat, ja keisarikausi päättyi, kun saksalainen johtaja Odoacer päätti hallita ilman keisaria (476). Valtiollisen vallan väheneminen vahvisti paavin asemaa, ja tämä valmisti tietä paavin ajalliselle suvereniteetille Italian osissa (joka säilyi 7.-900-luvulla; Vatikaanin itsenäinen suvereniteetti tunnustettiin vuonna 1929).