Asiantuntijoiden välinen keskustelu ulottuu varhaisen vaiheen hoitovaihtoehdoista kemoterapian nykyiseen rooliin

Alice Goodman
Maaliskuu 10, 2020

Kun kroonisen lymfaattisen leukemian (CLL) hoitoon on saatavilla useita tehokkaita kohdennettuja lääkeaineita, herää kysymys, onko kemoterapialla edelleen merkitystä tämän pahanlaatuisen sairauden hoidossa. Vuoden 2019 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition -tapahtumassa CLL-asiantuntijat Susan M. O’Brien, MD, ja Stephan Stilgenbauer, MD, keskustelivat tästä aiheesta – samoin kuin monista muista keskeisistä kysymyksistä, jotka liittyvät tämäntyyppistä leukemiaa sairastavien potilaiden hoitoon – point-counterpoint-istunnossa nimeltä ”Is Chemotherapy for CLL on Life Support”. Molemmat asiantuntijat olivat suurimmaksi osaksi samaa mieltä, mutta jotkin lähestymistapojen erot saattavat heijastaa yhdysvaltalaisia ja eurooppalaisia/saksalaisia näkökulmia.

Tohtori O’Brien on kliinisen tieteen apulaisjohtaja, Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, Kalifornia. Tohtori Stilgenbauer on professori Ulmin yliopistossa ja Saarlandin yliopistossa Saksassa.

Osymptomaattinen tauti

Tarvitaanko testausta oireettomassa, varhaisessa vaiheessa olevassa, oireettomassa CLL:ssä?

Tohtori O’Brien: Tätä voidaan tarkastella kahdella tavalla. Jos potilas on oireeton, voidaan väittää, että testitulokset eivät johtaisi hoitoon. Oireettomien CLL-potilaiden kohdalla käytämme edelleen ”watch and wait” -periaatetta, eivätkä testitulokset muuttaisi sitä. Testien hankkimisen perusteena olisi niiden ennustearvo. CLL-potilaat voivat saada erilaisia tuloksia, ja monet potilaat haluavat tietää, mitä he voivat odottaa tulevaisuudessa. Ilman testejä ei voi kertoa, mitä odottaa.

Tohtori Stilgenbauer: Varhaisvaiheen oireettoman CLL:n suuntaviivoissa ei suositella vaadittavia testejä, koska hoitopäätöksiä ei tarvitse tehdä. Useimmat potilaat haluavat kuitenkin sytogenetiikkansa, ja nämä tiedot voivat antaa tietoa tulevista hoitostrategioistamme. IGHV-mutaatiostatus voi erottaa toisistaan varhaisessa vaiheessa olevat potilaat, joilla on hyvä lopputulos. Väittäisin, että meidän ei pitäisi tehdä hoitopäätöksiä tässä vaiheessa, mutta olisi hienoa informoida potilaita genomitiedoista (esim. del del) ja IGHV-mutaatiostatuksesta.

Mitä jos potilaalla on IGHV-mutaatioita sisältävä tauti?

Tohtori O’Brien: Kukaan täällä ei olisi taipuvainen hoitamaan tätä potilasta. Sitä tautia hoidetaan, kun se aiheuttaa ongelmia. IGHV-mutaatioita sisältävä CLL on usein indolentti, ja useimmat potilaat ovat oireettomia. Mediaani-ikä diagnoosihetkellä on 70-luvun alkupuolella, ja potilaat saattavat kuolla muihin syihin.

Voidaan ajatella, että tämä kanta on vastoin koko syövän hoidon paradigmaa, mutta CLL:n kohdalla vanhempien hoitomuotojen varhainen aloittaminen tässä tilanteessa verrattuna (satunnaistetuissa tutkimuksissa tehtyyn) tarkkailuun ja odotteluun ei ole osoittanut eroa eloonjäämisessä; kolmasosa oireettomista potilaista ei ehkä koskaan tarvitse hoitoa.

”Kukaan täällä ei ole taipuvainen hoitamaan potilasta, jolla on IGHV-mutaatioinen CLL. Sitä tautia hoidetaan, kun se aiheuttaa ongelmia.”

– Susan M. O’Brien, MD

Twiittaa tätä lainausta

Oireeton tauti

Potilaan diagnoosista on kulunut viisi vuotta, ja häntä on hoidettu aktiivisella tarkkailulla. Merkkejä ja oireita ovat tunnusteltava perna ja oikea kainalosolmuke, paheneva väsymys ja yksi sivuonteloinfektio. Mitä testejä tilaisitte tässä vaiheessa?

Tohtori O’Brien: Vaikka esittelyssä ei ollut fluoresenssi-in-situ-hybridisaation (FISH) aiheuttamaa poikkeavuutta, sytogenetiikassa voi olla muutoksia. Haluaisin FISH-paneelin, erityisesti del(17p:n) ja P53-mutaatiotilanteen arvioinnin osalta. Jos näitä mutaatioita esiintyy, en hoitaisi tätä potilasta kemoterapialla.

Tohtori Stilgenbauer: Olen täysin samaa mieltä. Jos löydämme 17p-deleetion tai TP53-mutaation, potilaan lopputulos on huonompi kuin jos sitä ei löytyisi, erityisesti jos häntä hoidetaan kemoterapialla.

Hoitopäätökset geneettisten mutaatioiden perusteella

Minkä hoidon antaisit terveelle 62-vuotiaalle, jolla ei ole 17p-deleetio eikä TP53-mutaatiota ja jolla on IGHV-mutaatioita sisältävä tauti?

Tohtori O’Brien: Valitsisin fludarabiini/sytarabiini/rituksimabin (FCR). Meillä on satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan ibrutinibia/rituksimabia ja FCR:ää nuoremmilla potilailla, joilla ei ole 17p-deleetioita. Etenemisvapaa elossaoloaika on parempi ibrutinibilla/rituksimabilla intent-to-treat-analyysissä ja kelpoisuusehdot täyttävillä potilailla.1

On tärkeää huomata, että lopputulos vaihtelee IGHV-mutaatiostatuksen mukaan, ja toistaiseksi olemme nähneet etua potilailla, joilla ei ole mutaatiota IGHV:ssä. Potilailla, joilla ei ole mutoitunutta IGHV:tä, on paljon lyhyempi etenemisvapaa elossaoloaika kemoterapian avulla. Toistaiseksi ibrutinibin/rituksimabin ja FCR:n välillä ei ole eroa etenemisvapaassa elossaolossa potilailla, joilla on mutatoitunut IGHV-geeni.

Minä olen hyvin vakuuttunut FCR:n pitkän aikavälin tiedoista. FCR:llä hoidettujen potilaiden, joilla on mutatoitunut IGHV-geeni, pitkäaikainen etenemisvapaa elossaoloaika on suotuisa; etenemisvapaata elossaoloaikakäyrällä on tasanko noin 60 prosentissa 11-16 vuoden kuluttua. Jos potilaasta tulee minimaalisen jäännöstaudin (MRD) negatiivinen, tämä prosenttiosuus nousee 80 prosenttiin. Uskon vakaasti, että jotkut potilaat paranevat FCR:n jälkeen. Kyky sietää hoitoa on tärkeää. Tässä tilanteessa FCR on oikea tapa toimia.

Tohtori Stilgenbauer: Nämä tiedot ovat peräisin MD Andersonin, erittäin erikoistuneen keskuksen, yhden käden tutkimuksesta. Vain vähemmistöllä hoitoa vaativista CLL-potilaista on mutaatio IGHV:ssä, eikä parantumista voida olettaa, koska myöhäisiä relapseja esiintyy jatkuvasti. Satunnaistetussa kontrolloidussa ECOG1912-tutkimuksessa todettiin enemmän kuolemantapauksia FCR:llä kuin ibrutinibilla/rituksimabilla, jotka johtuivat pääasiassa CLL:n etenemisestä. Siedettävyys on parempi ibrutinibin/rituksimabin kanssa – neutropenia, trombosytopenia, anemia, infektio ja neutropeeninen kuume ovat huomattavasti yleisempiä FCR:n yhteydessä.2

Dr. O’Brien:

Seuraava kysymys on, keitä ovat nämä varhain etenevät potilaat? Muut molekyylipoikkeavuudet saattavat pystyä tunnistamaan heidät. Jos heillä tauti etenee, miksi he kuolivat eivätkä saaneet muita hoitoja? Todellinen kysymys on, tuottaako ibrutinibi saman etenemisvapaan eloonjäämisajan tasoa kuin FCR. Tarvitsemme pidempää seurantaa sen selvittämiseksi.

MRD-testien rooli

Potilas sai kuusi FCR-sykliä ja on MRD-tautinen hoidon päättyessä. Onko MRD-testaus tärkeää?

Tohtori Stilgenbauer: D: Vaikka kannatan laboratorioanalyysejä, en suosittele MRD-testausta kliinisessä rutiinikäytännössä. Ei ole minkäänlaista näyttöä siitä, että muuttaisimme hoitoa MRD-statuksen perusteella. Tähän ei pitäisi pyrkiä kliinisten tutkimusten ulkopuolella.

”Vaikka kannatan laboratorioanalyysejä, en suosittele MRD-testausta kliinisessä rutiinikäytännössä.”

– Stephan Stilgenbauer, MD

Tweettaa tämä lainaus

Tohtori O’Brien: Tiedämme selvästi, että MRD-status on tärkeä ja että MRD-negatiivinen status ennustaa parempia tuloksia. Voidaan kuitenkin väittää, että kliinisen tutkimuksen ulkopuolella ei ole mitään syytä tehdä testiä. Syynä on se, että meillä ei ole strategiaa niiden potilaiden osalta, joiden MRD-arvoja ei voida osoittaa. Tiedämme, että heillä ei ole yhtä pitkäkestoista remissiota, mutta emme tiedä, mitä tehdä siinä vaiheessa, jotta he muuttuisivat MRD:n suhteen havaitsemattomiksi. Ainoa syy testin tekemiseen on se, että jos potilas on MRD-positiivinen FCR-hoidon jälkeen, en halua antaa väärää toivoa siitä, että hän ei todennäköisesti uusiutuisi, koska hänellä on.

Iäkkäiden potilaiden hoitovaihtoehdot

Uusi 74-vuotias potilas tarvitsee hoitoa. Hänellä on mutatoitunut IGHV, normaali FISH, hyvä suorituskyky ja hänen katsotaan sairastavan suotuisan riskin tautia. Miten hoitaisit häntä?

Tohtori O’Brien: iLLUMINATE-tutkimuksen perusteella ibrutinibia/obinututsumabia ja klorambusiilia/obinututsumabia suosivalla etenemisvapaalla elossaoloajalla oli dramaattinen ero hoitamattomien CLL-potilaiden kohdalla: etenemisvapaan elossaoloajan mediaania ei saavutettu ibrutinibi-haarassa, kun taas kontrollihaarassa elossaoloajan mediaani oli 19 kuukautta. Potilaiden, joilla ei ollut mutaatiota IGHV:ssä (korkean riskin potilaat), tulokset olivat vielä huonommat kontrollihaarassa.3

ALLIANCE-tutkimukseen osallistui hoitamattomia iäkkäitä CLL-potilaita, ja siinä verrattiin ibrutinibia ja rituksimabia tai rituksimabia bendamustiiniin/rituksimabiin.4 Molemmissa ibrutinibia sisältäneissä haaroissa oli merkittävästi parempi etenemisvapaa elossaoloaika kuin bendamustiinia/rituksimabia sisältäneissä haaroissa.

En koskaan käytä bendamustiinia/rituksimabia; käytän FCR:ää, koska siinä on mahdollisuus huomattavaan pitkäaikaiseen, etenemisvapaaseen elossaoloon ja paranemisfraktioon. Tällä on kuitenkin paljon vähemmän merkitystä 74-vuotiaalla potilaalla; tällaiselle iäkkäälle potilaalle antaisin mutaatiostatuksesta riippumatta mieluummin hoidon, johon ei liity myelosuppressiota ja lisääntynyttä infektioriskiä. Iäkkäiden potilaiden kunto heikkenee niin nopeasti, jos he saavat infektion. Oma valintani on muu kuin kemoterapiahoito. Ibrutinibilla on paras lopputulos, ja se on ensimmäinen valintani.

Tohtori Stilgenbauer: ASH 2019 -tapahtumassa esitellyssä ELEVATE TN -tutkimuksessa (akalabrutinibi obinututsumabin kanssa tai ilman obinututsumabia verrattuna klorambusiiliin obinututsumabin kanssa) akalabrutinibihaarassa oli huomattava hyöty. Seuranta on lyhyt, hieman yli 2 vuotta.5

Vaikka on mahdollisuus ristiinkytkentään, on havaittavissa suuntaus kokonaiselossaolon etuun uudella hoidolla. On parempi, että etulinjassa on kemoterapiaton vaihtoehto.

Monikeskuksiseen vaiheen III CLL 14 -tutkimukseen osallistui 432 hoitamatonta CLL-potilasta, joilla oli ”aktiivinen tauti”, ja siinä verrattiin klorambusiili/obinututsumabia ja venetoklaxia/obinututsumabia.6 Haittavaikutukset eivät juurikaan eronneet haarojen välillä. Venetoklaxilla/obinututsumabilla saavutettiin merkittävästi parempi etenemisvapaa elossaoloaika kuin klorambusiililla/obinututsumabilla. Eniten hyötyivät potilaat, joilla ei ollut mutaatiota IGVH:ssa, mutta myös potilaat, joilla oli IGHV-mutaatio, pärjäsivät paremmin venetoklax/obinututsumabi-haarassa. Valitsisin uudenlaisen hoitoyhdistelmän.

Miten hoitaisit 62-vuotiasta potilasta, jolla on del(17p)?

Tohtori O’Brien: Viime aikoihin asti vastaus oli ibrutinibi. Nämä potilaat pärjäävät huonosti kemoterapialla. Kuitenkin vain noin 5 prosentilla aiemmin hoitamattomista CLL-potilaista on del(17p).

Tohtori Stilgenbauer: Tässä populaatiossa kemoterapia ei ole vaihtoehto. Väittäisin, että Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjien lisäksi meillä on nyt käytettävissämme myös muita vaihtoehtoja, kuten venetoklax/obinututsumabi, CLL14-tutkimuksen perusteella.

Potilaan sitoutuminen

Potilasta hoidettiin etupainotteisesti ibrutinibilla. Käytättekö tukihoitoa suun kautta annettavan hoidon aikana? Onko teillä vinkkejä hoitoon sitoutumiseen?

Tohtori O’Brien: En käytä tukihoitoa profylaktisten antibioottien kanssa. Minulla ei ole suuria ideoita siitä, miten adherenssi voitaisiin korjata. Ainoa strategiani on kysyä, kuinka monta annosta potilas on jättänyt ottamatta, sen sijaan että kysyisin, onko hän jättänyt yhtään annosta ottamatta. Tämä sanamuoto saattaisi saada heidät hyväksymään paremmin sen, että he myöntävät unohtaneensa annoksia.

Tohtori Stilgenbauer: Lyhyemmillä hoitojaksoilla on teoreettista hyötyä hoitoon sitoutumisen kannalta. En käyttäisi ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä etulinjassa. Uusien aineiden kohdalla meidän on kuitenkin oltava tietoisia lääkkeiden yhteisvaikutuksista. Meidän on kiinnitettävä huomiota invasiivisten infektioiden mahdollisuuteen BTK:n estäjien kanssa ja noudatettava reseptitietoja kasvainlyysioireyhtymän ja nesteytyksen osalta venetoklaxin kanssa.

Alun perin hoidettu potilas (hyväkuntoinen ja nuori, jolla ei ollut 17p:n deletio/TP53-mutaatiota ja jolla oli mutaatioita IGHV:ssä) on ollut remissiovaiheessa 56 kuukauden ajan FCR:n jälkeen. Oireita ei ole, mutta valkosolujen määrä on alkanut nousta, ja potilaalla on trombosytopenia.

Tohtori O’Brien: Jos ainoa indikaatio oli trombosytopenia, mieti taustalla olevaa immuunitrombosytopeniaa. Jos epäilet sitä ja hoidat sitä, sinun ei välttämättä tarvitse hoitaa perussairautta. Jos potilaalla ei ole paljon tautia, seuraisin ja odottaisin ja tarkkailisin lisää tautia.

Tohtori Stilgenbauer: CLL:stä johtuvan sytopenian kehittyminen tai paheneminen voi oikeuttaa hoitoon. Seuratkaa potilasta ja tarkistakaa verisoluarvot.

Muutamaa kuukautta myöhemmin verihiutaleiden määrä laski. Sanotaan, että tällä potilaalla ei ollut immuunitrombosytopeniaa.

Tohtori O’Brien: RESONATE oli relapsoitunutta tai refraktorista CLL:ää koskeva satunnaistettu tutkimus, jossa verrattiin ibrutinibia ja obinututsumabia; ibrutinibia annettiin taudin etenemiseen asti.7 (Tutkimusprotokollaa muutettiin myöhemmin siten, että sallittiin ristiintapaaminen.) Koko populaatiossa ja korkean riskin potilailla havaittiin dramaattinen ero ibrutinibin hyväksi. Aiempien hoitolinjojen mukaan jaoteltuna parhaat tulokset saavutettiin vain yhdellä aiemmalla hoidolla. Nykyisenä uusien aineiden aikakautena kukaan ei antaisi neljää aiempaa hoitolinjaa ennen kohdennetun hoidon antamista.

Tohtori Stilgenbauer: Vaiheen III MURANO-tutkimuksessa verrattiin venetoklaxia/rituksimabia bendamustiiniin/rituksimabiin, ja venetoklaxia rajoitettiin ajallisesti kahden vuoden ajan. Aikaisempi bendamustiini sallittiin, jos vasteen kesto oli yli 24 kuukautta.8 Valtaosa potilaista oli saanut aiemmin fludarabiinipohjaista hoitoa. Neljän vuoden mediaaniseurannassa dramaattinen ero etenemisvapaassa elossaolossa suosi venetoklaxia/rituksimabia. Potilaat olivat poissa lääkkeestä keskimäärin 22 kuukautta. Vielä huomattavampi on ero kokonaiselossaolossa: neljän vuoden kokonaiselossaoloaika oli 85 % venetoklaxin/rituksimabin ja 67 % bendamustiinin/rituksimabin hoidossa.

Sytostaattihoidolla ei ole merkitystä uusiutuneen taudin hoidossa. Neutropeniaa esiintyy enemmän venetoklaxin/rituksimabin käytön yhteydessä, mutta keuhkokuume ja infektiot eivät ole yleisempiä.

Potilaan uusiutuminen ibrutinibihoidon jälkeen

Potilas sai ibrutinibia ja sai sittemmin relapsin.

Tohtori O’Brien: Epäilen, että kyseessä voisi olla Richterin transformaatio, koska laktaattidehydrogenaasitaso on selvästi koholla. Biopsiaa käytetään tämän määrittämiseen, mutta solut ovat usein sekoittuneet CLL-soluihin, ja transformaatio saattaa jäädä huomaamatta. Tällöin positroniemissiotomografiasta (PET) on apua. Se auttaa tunnistamaan kuuman solmun biopsiaa varten. Yleensä tämä osoittaa muodonmuutoksen, mutta biopsia on silti tarpeen, sillä merkittävällä vähemmistöllä potilaista, joilla on PET-kuvauksessa kuuma imusolmuke, voi olla syynä infektio. Meillä on tapana nähdä transformaatio varhaisessa vaiheessa ibrutinibin käytön yhteydessä.

”Jos potilaan tauti etenee ibrutinibin käytön yhteydessä varhain, sen pitäisi herättää epäily Richterin transformaatiosta.”

– Susan M. O’Brien, MD

Twiittaa tätä lainausta

Takautuvasti jotkut ibrutinibin varhaisiin tutkimuksiin osallistuneet potilaat menivät Richterin transformaatioon, ja tämä tapahtui varhain. Näillä potilailla oli todennäköisesti jo etukäteen okkultoitunut transformaatio, ja transformaatio todettiin, kun he eivät vastanneet hyvin ibrutinibiin. Jos potilaan tauti etenee varhain ibrutinibihoidon aikana, sen pitäisi herättää epäilys Richterin transformaatiosta.

Tohtori Stilgenbauer: Tietoja on niukasti potilaista, jotka uusiutuvat ibrutinibin tai idelalisibin jälkeen.

Tohtori O’Brien: Tietoja, jotka tukevat venetoklaxin käyttöä potilailla, jotka ovat refraktaarisia ibrutinibille tai idelalisibille, on melko paljon. Nyt on saatu uusia tietoja, jotka viittaavat siihen, että jos venetoklaxia valitaan ennen ibrutinibia, potilaat reagoivat ibrutinibiin uusiutumisen yhteydessä.

Mitä jos potilas saa ibrutinibia ja venetoklaxia? Mitä hoitoa käyttäisitte kolmannen linjan hoidossa?

Tohtori O’Brien: Tuntemukseni olisi välttää kemoterapiaa. Ehkä PI3K:n estäjiä, mutta tietojen mukaan ne eivät ole kovin tehokkaita. Kimeerinen antigeenireseptori-T-soluhoito on tulossa, mutta sitä ei ole vielä hyväksytty.

Tohtori Stilgenbauer: Useimmissa tutkimuksissa on mukana potilaita, joiden tauti ei reagoinut kemoterapiaan ja jotka siirtyivät uusiin aineisiin. Nyt potilaat saavat uusia aineita etulinjassa, joten näemme potilaita, joiden tauti ei reagoinut venetoklaxiin ja ibrutinibiin, mutta joilla ei ollut aiempaa kemoterapiaa, ja tämä voi edelleen olla vaihtoehto. Toiveena on kuitenkin yhdistää uusia aineita tässä tilanteessa eikä käyttää kemoterapiaa.

Tohtori O’Brien: Olemme selvästi siirtymässä kohti uusien aineiden yhdistelmiä uusiutuneen tai refraktorisen CLL:n hoidossa.

Kemoterapian rooli

Millainen on kemoterapian nykyinen rooli CLL:n hoidossa?

Tohtori O’Brien: Keskustelen edelleen FCR:n käyttämisestä, mukaan lukien solunsalpaajahoidon hyöty- ja haittatekijät siinä tilanteessa. Keskustelut olivat helpompia, kun meillä oli vain jatkuva ibrutinibi vs. ajallisesti rajoitettu kemoterapia. Nyt meillä on aikarajoitettu venetoklax. Sillä, miten esitämme tiedot potilaille, on merkitystä. En käyttäisi solunsalpaajahoitoa uusiutuneessa tilassa.

Tohtori Stilgenbauer: D: Kun uusia aineita on käytetty, kemoterapialla voi olla merkitystä kolmannessa tai sitä korkeammassa hoitolinjassa. Paikka, jossa kemoimmunoterapialla voi olla merkitystä etulinjan hoidossa, on potilas, jolla on IGHV-mutaatioita sisältävä CLL ja jolla ei ole del(17p) TP53-mutaatiota, jolloin voidaan keskustella vaihtoehtona kemoterapia vs. uusi aine.

Tohtori O’Brien: D: Huomautuksemme on ymmärrettävä ideaalitilanteessa, jossa potilailla on mahdollisuus käyttää kaikkia hoitomuotoja. Se riippuu maasta. Yhdysvalloissa on monia vaihtoehtoja, mutta tämä ei ole yleistä.

TIEDONANTO: Tohtori J. O’Brien on saanut palkkioita AbbVie:ltä, Alexion Pharmaceuticalsilta, Amgenilta, Aptose Biosciencesilta, Astellas Pharmalta, Celgeneltä, Eisailta, Gilead Sciencesilta, GlaxoSmithKlineltä, Janssenilta, Loxolta, Pfizerilta, Pharmacyclicsiltä, Sunesis Pharmaceuticalsilta, TG Therapeuticsilta ja Vaniam Groupilta; on toiminut AbbVie/Genentechin, Alexion Pharmaceuticalsin, Amgenin, Aptose Biosciencesin, Astellas Pharman, Celgenen, Gilead Sciencesin, GlaxoSmithKlinen, Janssen Oncologyn, Pfizerin, Pharmacyclicsin, Sunesiksen, TG Therapeuticsin ja Vaniam Groupin konsulttina tai neuvonantajana; on saanut institutionaalista tutkimusrahoitusta Acerta Pharmalta, Gilead Sciencesilta, Kite Pharmalta, Pfizerilta, Pharmacyclicsiltä, Regeneronilta, Sunesis Pharmaceuticalsilta ja TG Therapeuticsilta; ja Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology ja Regeneron ovat korvanneet hänelle matka-, majoitus- tai muita kuluja. Dr. Stilgenbauer on saanut palkkioita AbbVieltä, AstraZenecalta, Celgeneltä, Gilead Sciencesilta, GlaxoSmithKlineltä, Janssenilta ja Rochelta; hän on toiminut AbbVien, AstraZenecan, Celgenen, Gilead Sciencesin, GlaxoSmithKlinen, Janssenin ja Rochen neuvonantajana tai konsulttina; hän on ollut AbbVien, AstraZenecan, Celgenen, Gilead Sciencesin, GlaxoSmithKlinen, Janssenin ja Rochen puhujien toimistossa; on saanut tutkimusrahoitusta AbbVieltä, AstraZenecalta, Celgeneltä, Gilead Sciencesilta, GlaxoSmithKlineltä, Janssenilta ja Rochelta; ja AbbVie, AstraZeneca, Celgene, GlaxoSmithKline, GlaxoSmithKline, Janssen ja Roche ovat korvanneet AbbVieltä, AstraZenecalta, Celgeneltä, GlaxoSmithKlineltä, Janssenilta ja Rochelta matka-, majoitus- tai muita kuluja.

1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: Fludarabiini-, syklofosfamidi- ja rituksimabihoidolla saavutetaan pitkäaikainen taudista vapaa elossaolo IGHV-mutaation saaneessa kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa. Blood 127:303-309, 2016.

2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, ym: Ibrutinibi-rituksimabi tai kemoimmunoterapia kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa. N Engl J Med 381:432-443, 2019.

3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, ym: Ibrutinib plus obinututsumabi vs klorambusiili plus obinututsumabi kroonisen lymfaattisen leukemian ensilinjan hoidossa (iLLUMINATE): A multicenter, randomized, open-label, phase III trial. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.

4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Ibrutinibihoito vs. kemoimmunoterapia iäkkäillä potilailla, joilla on hoitamaton CLL. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.

5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Phase III study of acalabrutinib combined with obinutuzumab or alone vs. obinutuzumab plus chlorambucil in patients with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia. 2019 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstrakti 31. Esitetty 7. joulukuuta 2019.

6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, ym: Venetoklax ja obinututsumabi potilailla, joilla on CLL ja samanaikaisia sairauksia. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.

7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, ym: Ibrutinib vs ofatumumabi aiemmin hoidetussa kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa. N Engl J Med 371:213-223, 2014.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, ym: Venetoklax-rituksimabi uusiutuneessa tai refraktorisessa kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.

.