Keskustelu

Astmaattisten lasten atooppiseksi joutumisen riski oli käänteisesti yhteydessä kuumejaksojen määrään 12 ensimmäisen elinkuukauden aikana. Tulokset viittaavat siihen, että astmalapset voidaan ryhmitellä kuumejaksojen perusteella kahteen ryhmään: 1) niille, jotka alkavat hengityksen vinkumisen ensimmäisen elinvuoden aikana, kehittyy atooppinen herkistyminen riippumatta kuumejaksojen määrästä ensimmäisen elinvuoden aikana; 2) niille, jotka alkavat hengityksen vinkumisen myöhemmin (ensimmäisen elinvuoden jälkeen), atooppisen herkistymisen kehittymisriski on kääntäen verrannollinen ensimmäisten elinvuoden aikana esiintyneiden kuumejaksojen määrään. Mielenkiintoista on, että koko astmaryhmässä vain ensimmäiselle ryhmälle on ominaista useampi kuumejakso ensimmäisten elinvuosien aikana kuin kontrolleille. On kuitenkin vaikea sanoa, ovatko useammat kuumejaksot, jotka todennäköisesti johtuvat infektioista, itsenäinen astman riskitekijä vai ovatko ne jo astman ensimmäisiä merkkejä tai astman aiheuttamia.

Tutkimuksen poikkileikkausasetelman vuoksi kuumejaksojen esiintymistiheys arvioitiin jälkikäteen vanhempien kertomuksen perusteella, minkä vuoksi siihen kohdistuu tiettyä muistinvaraisuutta. On kuitenkin syytä huomata, että perusjoukon keski-ikä oli 6,07±2,78 vuotta alhaisempi kuin muissa vastaavissa kirjallisuuden tutkimuksissa 17. Tällaisessa tutkimuksessa olisi myös otettava huomioon useita sekoittavia muuttujia. Aineiston analysoinnissa otettiin huomioon ikä, sukupuoli, sisarusten lukumäärä, tupakointi, lemmikkieläimet, päivähoidossa käynti, atooppisen sairauden perhehistoria, rintaruokinta ja vieroitus, joita yleensä pidetään tärkeimpinä muuttujina. Muilla merkityksellisillä tekijöillä voi kuitenkin olla vaikutusta.

Lapsilla, joilla hengityksen vinkuminen alkoi ensimmäisen elinvuoden aikana, todettiin enemmän kuumejaksoja, eikä ryhmän A nuorempi ikä näyttänyt vaikuttavan asiaan. Itse asiassa vanhempien muistiharha suljettiin pois bivariaattisella korrelaatiomenetelmällä, joka ei osoittanut yhteyttä iän ja kuumejaksojen lukumäärän välillä koko populaatiossa (Pearson: r2=0,00, p=0,6) eikä ryhmässä A (Pearson: r2=0,00, p=0,3). Sitä vastoin havainnointivirhettä ei voida sulkea pois, koska tällaisten lasten vanhemmat saattavat sekoittaa hengityksen vinkuna- ja kuumejaksot keskenään. Ryhmän A lapset ilmoittivat kuitenkin enemmän kuumejaksoja myös toisen elinvuoden aikana kuin ryhmän B lapset (jotka aloittivat hengityksen vinkumisen toisen elinvuoden aikana). On epätodennäköistä, että vain ryhmän A vanhemmat erehtyvät pitämään kuumejaksoja hengityksen vinkumista aiheuttavina jaksoina sekä ensimmäisenä että toisena elinvuotena. Nämä havainnot saattavat viitata todelliseen eroon ryhmien välillä. Koska lapsuusiän astman voivat laukaista sekä infektiot että atopia, on olemassa vaara, että poikkileikkaustutkimukset saattavat osoittaa käänteistä suhdetta kuumejaksojen ja atooppisen herkistymisen välillä heterogeenisuusvirheiden vuoksi 19 . Näin ollen kuumeen näennäinen suojaava vaikutus atopiaa vastaan voi johtua yksinkertaisesti siitä, että astmaryhmä voi koostua erilaisista hengityksen vinkumisen fenotyypeistä. Tutkimuksessa osoitettiin kuitenkin käänteinen yhteys ensimmäisen elinvuoden aikana esiintyneiden kuumejaksojen välillä vain lapsilla, jotka aloittivat hengityksen vinkumisen ensimmäisen elinvuoden jälkeen, joten kuumejaksot eivät näytä laukaisevan astmaa. Kuumejaksojen ja atooppisen herkistymisen välillä ei myöskään ole merkittävää yhteyttä lapsilla, jotka aloittivat hengityksen vinkumisen ensimmäisen elinvuoden aikana, jolloin heterogeenisuusharhaa olisi lähinnä voitu odottaa.

Tämä tutkimus, vaikka se on tehty kliinisessä ympäristössä, vahvistaa epidemiologisessa ympäristössä Saksassa saadut tiedot 17. Von Mutiuksen ym. 17 tutkimuksessa havaittiin, että kuumejaksot 12 ensimmäisen elinkuukauden aikana olivat käänteisessä yhteydessä myöhempään atooppiseen herkistymiseen astmaryhmässä, mutta eivät kontrolleissa. Yhteyden voimakkuus oli myös samankokoinen: (OR 0,30 vähintään viidelle kuumejaksolle tässä tutkimuksessa verrattuna 0,25:een von Mutiuksen ym. tutkimuksessa 17). Tässä tutkimuksessa kuumejaksojen ja atooppisen herkistymisen välinen käänteinen yhteys havaittiin kuitenkin vain astmaatikoilla, jotka alkoivat hengityksen vinkumisen ensimmäisen elinvuoden jälkeen. Lisäksi yhteys johtui suurelta osin ensimmäisten 12 elinkuukauden aikana esiintyneiden kuumejaksojen määrästä, mutta ei toisen elinvuoden aikana esiintyneistä jaksoista.

Miten kuume voi suojata atooppiselta herkistymiseltä? Kuumeen aiheuttavat sekä eksogeeniset pyrogeenit, kuten lipopolysakkaridi, että pyrogeeniset sytokiinit, erityisesti interleukiini (IL)-1, IL-6 ja tuumorinekroositekijä, jotka indusoivat prostaglandiini E2:n tuotantoa preoptisella alueella: tämä välittäjäaine stimuloi hermoratoja, jotka nostavat kehon lämpötilaa 20. Tiedetään, että kohonnut ruumiinlämpö tehostaa sekä tulehdusreaktiota että immuunitoimintaa. Lämpötilan kohoaminen näyttää vaikuttavan ensisijaisesti mononukleaaristen leukosyyttien tunnistamisen ja herkistymisen tai aktivoitumisen vaiheeseen 21. On myös osoitettu, että perifeerisen veren mononukleaaristen solujen altistaminen kuumeen aiheuttamalle hypertermialle indusoi solujen proliferaatiota ja lisää IFN-γ:n eritystä 16, 22, vaikka se ei vaikuta IL-4:n eritykseen 23. Nämä havainnot viittaavat siihen, että kuume voi indusoida T-helper (Th)-1-vasteen ja toimia fysiologisena adjuvanttina 22. Lisäksi kuumeeseen kohdistuu endogeenisia estäviä prosesseja erilaisten spesifisten estomekanismien, kuten IL-1-reseptoriantagonistin (IL-1 ra), kautta 24. Hiljattain on havaittu, että IL-1 ra estää Th2:n mutta ei Th1:n klonaalista proliferaatiota in vitro ja että se vähentää marsulla sekä keuhkoputkien hyperreaktiivisuutta että keuhkojen eosinofiliaa, jotka altistuminen allergeeneille indusoi 25.

Miksi kuume suojaa atopian kehittymiseltä vain lapsia, jotka alkavat hengityksen vinkumisen ensimmäisen elinvuoden jälkeen? Hiljattain on osoitettu, että joillakin lapsilla, joilla esiintyy toistuvaa hengityksen vinkumista ensimmäisen elinvuoden aikana, saattaa kehittyä voimakas, Th2-vino immuunivaste 23: näin ollen voitaisiin olettaa, että kuumejaksot saattavat olla tehottomia suojaamaan lapsia, joilla on jo valmiiksi vino Th2-immunivaste. Tämä saattaa myös selittää kuumejaksojen tehottomuuden toisen elinvuoden aikana atopian vähentämisessä. Näin ollen kuumeen ajoitus voi olla myös kriittinen, ja on ajateltavissa, että kuume voi esiintyä riittävän varhain, jotta se voisi vastustaa atooppiseen herkistymiseen johtavien immuunitapahtumien kehittymistä.

Viime aikoina on kiistelty siitä, ovatko infektiot, jotka voivat suojata atopialta, pääasiassa ilmateitse 26 vai ulosteperäisiä ja elintarvikeperäisiä 27. Vaikuttaa epätodennäköiseltä, että hengitystieinfektiot, jotka ovat mahdollisesti haitallisia isännälle, olisivat välttämättömiä tasapainoisen immuunijärjestelmän syntymän jälkeiselle kypsymiselle. Päinvastoin, kuume hyödyttää isäntää ja parantaa eloonjäämistä 24. Se on fylogeneettisesti ikivanha isännän vaste, joka esiintyy kaloissa ja on säilynyt kaikkine metabolisine kustannuksineen korkeammissa nisäkkäissä, ihminen mukaan luettuna. Potilaiden kuumejaksojen etiologiasta ei saatu systemaattisia tietoja, mutta voidaan olettaa, että suurin osa niistä johtui hengitystieinfektioista. Näin ollen on houkuttelevaa spekuloida, että ainakin geneettisesti astmalle alttiilla henkilöillä hengitystieinfektioiden aiheuttama kuume saattaa vähentää myöhemmän atooppisen herkistymisen riskiä. Hengitystieinfektioiden mahdollinen suojaava vaikutus ei sulje pois sitä, että ruoansulatuskanavan infektioiden aiheuttamalla kuumeella olisi samanlainen merkitys.

Viimeiseksi, aiemmin on esitetty, että sekä aspiriinin 28 käytön väheneminen että parasetamolin 29 käytön lisääntyminen voivat osaltaan lisätä atooppisia sairauksia. Sitä vastoin antroposofinen elämäntapa, jolle on ominaista myös kuumelääkkeiden vähentynyt käyttö, näyttää suojaavan atopialta 30. Kuumetta alentavien lääkkeiden osuutta ei voida sulkea pois tässä tutkimuspopulaatiossa havaituissa yhteyksissä.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tämä tutkimus viittaa siihen, että kuumejaksot varhaisessa elämänvaiheessa voivat vaikuttaa astmalle alttiiden vauvojen luonnolliseen kehitykseen, ja se korostaa tarvetta seurata kaikenlaisia kuumejaksoja ja kuumetta alentavien lääkkeiden käyttöä pitkittäistutkimuksissa, joiden tarkoituksena on tutkia hygieniahypoteesia tulevaisuudennäkymäisesti.