Tamoksifeenin metabolia on monimutkainen, mutta tiedetään, että CYP2D6 on välttämätön kahden tärkeimmän aktiivisen metaboliitin muodostamiseksi. Näin ollen CYP2D6:n estäjää yhdessä tamoksifeenin kanssa käyttävän potilaan tamoksifeenin teho saattaa heikentyä. Tamoksifeeni metaboloituu myös CYP3A4:n välityksellä, mutta koska CYP2D6 on se entsyymi, joka vastaa aktiivisten metaboliittien tuottamisesta, CYP3A4:n aktiivisuuden estäminen ei näytä olevan yhtä tärkeää kuin CYP2D6:n.
Joitakin viitteitä on kuitenkin siitä, että entsyymi-induktorit saattavat lisätä tärkeimmän aktiivisen metaboliitin glukuronidimetaboliaa, joten on otettava huomioon mahdollisuus, että myös entsyymi-induktorit, kuten rifampiini, saattavat vähentää tamoksifeenin tehoa.
Mitä on tapahtunut geneettisen CYP2D6:n vajaatoiminnan suhteen?
Se on myös potentiaalinen ongelma, ja siihen on kiinnitetty paljon huomiota. Useista rintasyöpäpotilailla tehdyistä tamoksifeenitutkimuksista saadut todisteet viittaavat siihen, että syövän uusiutumisaste on korkeampi potilailla, joilla CYP2D6:n aktiivisuus on geneettisesti vähentynyt. Vaikka joissakin tutkimuksissa ei pystytty osoittamaan tätä yhteyttä, ne olivat virheellisiä, koska niissä ei otettu huomioon CYP2D6:ta estäviä lääkkeitä. Tässä vaiheessa on syytä olettaa, että geneettisesti määräytyvä CYP2D6-aktiivisuus on tärkeä tekijä tamoksifeenihoidossa.
CYP2D6:n estäjät
- Amiodaroni (Cordarone)
- Bupropioni (Wellbutrin)
- Kloorifeniramiini (Chlor-Trimeton)
- Klorokiini (Aralen)
- Klooripromatsiini (Thorazine)
- Cinacalcet (Sensipar)
- Difenhydramiini (Benadryl)
- Duloksetiini (Cymbalta)
- Fluoksetiini (Prozac)
- Halofantriini (Halfan)
- Haloperidoli (Haldol)
- Imatinibi (Gleevec)
- Paroksetiini (Paxil)
- Perfenatsiini (Trilafon)
- Propafenoni (Rythmol)
- Propoksifeeni (Darvon)
- Kuinakriini (Atabrine)
- Kuinidiini (Quinidex, jne)
- Kuiniini
- Terbinafiini (Lamisil)
Mitkä lääkkeet estävät CYP2D6:ta?
Monet lääkkeet ovat CYP2D6:n estäjiä, mutta masennuslääkkeet ovat todennäköisesti tärkeimmät lääkkeet tamoksifeeniä saavilla potilailla. Arvioiden mukaan jopa lähes kolmannes tamoksifeenipotilaista käyttää myös masennuslääkkeitä. Fluoksetiini (Prozac), paroksetiini (Paxil), bupropioni (Wellbutrin) ja duloksetiini (Cymbalta) voivat merkittävästi estää CYP2D6:ta ja saattavat vähentää tamoksifeenin tehoa. Muut masennuslääkkeet ovat heikompia CYP2D6:n estäjiä, kuten sitalopraami (Celexa), esitalopraami (Lexapro), desvenlafaksiini (Pristiq) ja sertraliini (Zoloft). Vaikka ne ovat todennäköisesti parempia kuin voimakkaammat CYP2D6:n estäjät, teoriassa ne saattavat estää tamoksifeenia joillakin potilailla. Venlafaksiinilla (Effexor) näyttää olevan vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta CYP2D6:een. Muita CYP2D6:ta estäviä lääkkeitä löytyy taulukosta. (Huomaa, että CYP2D6:n vaatimattomat estäjät, kuten simetidiini ja sertraliini, eivät sisälly taulukkoon.)
Jotkut ilman reseptiä myytävät antihistamiinit, kuten difenhydramiini (Benadryl), estävät CYP2D6:n toimintaa, joten tietokonepohjaisiin lääkeaineinteraktioiden seulontajärjestelmiin (joihin ei välttämättä sisälly ilman reseptiä myytäviä lääkkeitä) ei välttämättä voi luottaa, että ne katkaisevat kaikki tamoksifeeniä käyttävien potilaiden CYP2D6:n estäjät.
Suositukset
Koska näiden yhteisvaikutusten mahdollinen lopputulos on niin vakava, on tärkeää neuvoa tamoksifeenipotilaita CYP2D6-ongelmista.
Tamoksifeeniä saavien (tai sitä saavien) potilaiden on seulottava nykyiset lääkityksensä huolellisesti CYP2D6:ta estävien lääkkeiden varalta. Taulukko olisi hyvä alku, mutta nämä luettelot muuttuvat ajan myötä uusien tutkimusten ja markkinoille tulevien uusien lääkkeiden myötä. Tutustu ajantasaiseen luetteloon CYP2D6:n estäjien löytämiseksi.
Tamoksifeeniä saavia potilaita tulisi neuvoa olemaan aloittamatta uusia lääkkeitä (reseptilääkkeitä tai ilman reseptiä saatavia lääkkeitä) ilman, että joku on tarkistanut, ettei kyse ole merkittävästä CYP2D6:n estäjästä.
Tamoksifeeniä käyttäviltä potilailta olisi viisasta kysyä, ovatko he keskustelleet CYP2D6:n estäjäkysymyksestä lääkärinsä kanssa. Kasvavan yksimielisyyden mukaan jokaiselle tamoksifeeniä käyttävälle potilaalle olisi tehtävä testaus CYP2D6-genotyypin määrittämiseksi. Tätä geneettistä testausta on kaupallisesti saatavilla, ja vaikka se ei ole halpaa, ainakin jotkin vakuutukset ilmeisesti kattavat sen.