Sadat miljoonat T-solut, jotka partioivat verenkierrossa ja imusolmukkeissamme, ovat asiantuntijoita tunnistamaan sairaat kehon solut ja tappamaan ne. Ja vaikka useimmat tiedemiehet ovat hylänneet ajatuksen viimeisen sadan vuoden ajan, kourallinen näitä T-soluja on taipuvainen tunnistamaan ja tappamaan myös syövän.

Miksi sitten immuunijärjestelmämme ei tee tätä työtä? Tiedät aina, kun sinulla on flunssa tai flunssa, mutta syöpä saapuu paikalle ilman, että nuuskaakaan. Miksi yleensä tarvitaan testi, jotta tiedämme, että meillä on tämä tappava sairaus?

Vastaus tuohon kysymykseen saatiin sarjassa läpimurtolöydöksiä siitä, miten syöpä käyttää temppuja sammuttaakseen immuunivasteemme, piiloutuakseen siltä ja hukuttaakseen sen. Syöpä sammuttaa T-solut ennen kuin ne ehtivät kutsua vahvistuksia, lisääntyä ylivoimaiseksi klooniarmeijaksi ja tehdä työnsä. Mutta entä jos sen sijaan olisi olemassa keino nujertaa syöpä ja rynnistää siihen valtava määrä immuunisoluja, jotka kykenevät tunnistamaan ja tappamaan sen?

Tutkijaryhmää, joka harkitsi tätä mahdollisuutta, kutsuttiin syövän immunoterapeuteiksi, ja Emily Whiteheadin ilmaantuessa sairaalaan he olivat jo viettäneet vuosikymmeniä ongelman parissa.

Mutta ennen kuin he saattoivat toivoa saavansa aikaan tuon klooniarmeijan, heidän oli käytävä läpi potilaan immuunijärjestelmän sadat miljoonat solut ja tunnistettava se yksi tai kaksi T-solua, jotka sattuivat olemaan täydellisesti viritetty tunnistamaan kyseisen potilaan henkilökohtaisen syövän.

Ei ollut yllättävää, että herra Täydellistä oli vaikea löytää. Itse asiassa 1980-luvulle asti edes syöpäimmunoterapeutit eivät olleet täysin varmoja siitä, että herra Täydellinen oli olemassa.

Täydellisen T-solun tunnistaminen, uuttaminen, hedelmöittäminen, kasvattaminen, kloonaaminen ja sitten sen aktivoiminen syöpää vastaan – tämä oli pitkälti kokeilu ja erehdys -työtä, jota tehtiin vähällä rahoituksella ja vähäisellä ymmärryksellä syövän tai immuunijärjestelmän ylivoimaisista biologisista monimutkaisuuksista. Tiede oli aivan mahdottoman uutta; T-solut oli löydetty vasta 1960-luvun lopulla.

Syöpäimmunoterapeutit rämpivät vuosikymmeniä tutkimusyhteisön naurunalaisina, kykenemättöminä todistamaan teoriaansa siitä, että immuunijärjestelmää voitaisiin auttaa tunnistamaan ja tappamaan syöpäsoluja, ja suurelta osin kykenemättöminä auttamaan todellisia syöpäpotilaita.

Sillä välin eräs toinen syöpäimmunoterapeuttien ryhmä oli alkanut miettiä erilaista lähestymistapaa: Sen sijaan, että he toivoisivat jotenkin löytävänsä täydelliset syöpää tappavat T-solut potilaan elimistöstä, he tekisivät oman herra Täydellisen, suunnittelisivat Frankensteinin T-solun, joka olisi ommeltu yhteen laboratoriossa eri osista. Weird Science T-solu suunniteltaisiin erityisesti etsimään ja tuhoamaan potilaan tietty syöpä.

Tekninen suunnittelu on monimutkaista, mutta konsepti on yksinkertainen. Yksittäinen T-solu tunnistaa vain sen yksilöllisen sairaan solun proteiinin (jota kutsutaan antigeeniksi), jonka se on syntynyt ”näkemään”, kuten satunnaisjakoprosessi määrittää. Tuon ”näkemisen” päätä kutsutaan T-solureseptoriksi eli TCR:ksi.

Muuttamalla TCR:ää voit ehkä muuttaa sitä, mihin kyseinen T-solu kohdistuu. Jos muutat sen oikeaksi, saatat jopa saada sen kohdistumaan tiettyyn sairauteen. Juuri näin kävi karismaattiselle israelilaiselle tutkijalle nimeltä Zelig Eshhar.

80-luvun alussa tämä mehiläishoidon tohtorikoulutettava alkoi miettiä TCR:n liiketoimintapäätä – sitä osaa, joka ulottuu T-solun pinnan läpi tarttuvan proteiiniantennin tavoin ja ”näkee” spesifiset antigeenikohteet.

Eshharille se näytti paljolti samalta kuin vasta-aineen tarttuvat proteiinikynnet. Se näytti myös toimivan samalla tavalla. Näitä Y-muotoisia immuunirakenteita on paljon erilaisia (satoja miljoonia), joista jokainen tarttuu eri tautispesifiseen proteiiniin. Jokainen oli avain, joka etsi lukkoaan.

Eshhar saattoi kuvitella, että TCR:n pää irrotetaan ja uusi vasta-aine laitetaan paikalleen kuin tyhjiöliitäntä; jos vasta-ainetta vaihdetaan, saatetaan muuttaa sitä, mihin T-solu kohdistuu. Teoriassa voisi olla lähes ääretön määrä uusia kiinnittymiä, joista jokainen tunnistaisi ja sitoutuisi eri antigeeniin ja kohdistuisi siten eri tautiin. Tällainen teknologia loisi aivan uuden luokan lääkkeitä.

Eshharin teorian muuttaminen todellisuudeksi vaati hienoa biotekniikkaa, mutta jotenkin hän onnistui vuonna 1985 valmistamaan yksinkertaisen konseptin todisteen.

Hän kutsui alkukantaista CAR:ia T-ruumiiksi. Se oli T-solu, joka oli uudelleenkoulutettu tunnistamaan suhteellisen ilmeinen antigeenikohde, jonka hän oli valinnut: Trichophyton mentagrophytes -sienen, joka tunnetaan paremmin nimellä jalkasieni (athlete’s foot), käyttämä paljastava proteiini. Tähän vaatimattomaan kokeeseen kätkeytyi tajunnanräjäyttäviä mahdollisuuksia.

Ja se herätti niiden huomion, jotka olivat viettäneet elämänsä työskennellen syövän immunoterapian parissa, mukaan lukien uraauurtava immunoterapeutti Steve Rosenberg. Rosenberg oli vakuuttunut immuunijärjestelmän mahdollisuudesta tappaa syöpä ensimmäisen kerran 1960-luvulla tutkittuaan entistä IV-vaiheen syöpäpotilasta, jonka immuunijärjestelmä oli spontaanisti parantanut hänen oman sairautensa. Rosenberg oli miettinyt, voisivatko miehen superlatautuneet immuunisolut auttaa muitakin syöpäpotilaita.

Kokeissa, joita nykyään ei voisi kuvitella, Rosenberg oli kokeillut juuri tätä: hän oli siirtänyt parantuneen miehen verta viereisessä sängyssä olleen kuolemansairaan syöpäpotilaan suoniin. Se ei onnistunut, mutta lupaus solunsiirtohoidosta jäi hänen mieleensä.

Seuraavien viiden vuosikymmenen ajan Rosenbergien National Institutes of Healthin laboratorio (ja Philip Greenbergin laboratorio Seattlessa sijaitsevassa Fred Hutchinson Cancer Research Centerissä) toimi eräänlaisena immunoterapian lahjakkuuksien pesänä ja turvapaikkana.

Vuonna 1989 Eshhar suostuteltiin viettämään sapattivapaata siellä, ja hän liittyi toisen loistavan nuoren NIH:n tutkijan, Patrick Hwun, seuraan luodakseen päivitetyn version siitä, mikä lopulta tunnettaisiin nimellä ”adoptiivinen soluterapia.”

Potilaan kasvaimia mikroskoopin alla tutkittaessa kävi ilmi, että vaikka laajempi immuunihyökkäys oli epäonnistunut, muutamat T-solut onnistuivat silti onnistuneesti tunnistamaan kasvaimen antigeenit ja nuuskimaan tiensä sinne sisään. Nämä vankat soluttautujat olisivat heidän Mr. Perfect T-solujaan ja toivottavasti siemeniä kohdennettujen syövän tappajien klooniarmeijalleen.

Hwu keskittyi yrittämään aseistaa tätä menestyksekkäiden ”kasvaimeen tunkeutuvien lymfosyyttien” eli TIL:ien osajoukkoa paketoimalla niihin lisälastin voimakkaita kasvainta tappavia hormoneja. ”Zelig oli osoittanut, että vasta-aine ja T-solu voidaan yhdistää ja kohdistaa johonkin”, sanoo Hwu, joka toimii syöpälääketieteen osaston johtajana Andersonin syöpäkeskuksessa Houstonissa, Texasissa. ”Nyt kysymys oli, voisimmeko saada sen kohdistumaan syöpäsoluihin?”

Toimiakseen pieninä ohjuksina ne tarvitsivat ohjausjärjestelmän, jonka tutkijat voisivat valita ja räätälöidä erilaisiin syöpätyyppeihin kohdistuvaksi. Hwu ja Eshhar aloittivat erän T-soluja, joiden he olivat todenneet olevan Mr. Perfect TIL:iä, jotka toimivat melanoomaa vastaan, ja Frankensteineröivät ne uusilla TCR:illä, jotta ne sen sijaan kohdistuisivat munasarja-, paksusuoli- ja rintasyöpiin. ”Zelig teki reseptorin, minä laitoin sen T-soluihin”, Hwu muistelee. ”Se oli todella vaikeaa 1990-luvulla.”

Ellei retrovirusvektoreista tai Crispristä ollut hyötyä, tehtävä vaati pienen neulan pistämistä T-soluun ja uusien TCR-geenien mikroruiskuttamista solu kerrallaan. ”Vietimme paljon aikaa yhdessä”, Hwe sanoo nauraen. ”Paljon yöttömiä öitä laboratoriossa.”

Kään tuloksista ei ollut täydellinen, mutta munasarjasyöpään uudelleenkohdistetut TIL-geenit toimivat kolmesta parhaiten, ja työryhmä pystyi julkaisemaan tuloksen, mikä kuulutti uutta CAR-T-nimeä ja teknologian houkuttelevia seurauksia.

Eivät he olleet parantaneet yhtään syöpää, mutta he olivat edistyneet tieteessä. He olivat onnistuneesti korvanneet T-solujen ohjauspyörän, joka osasi löytää tietyn syövän. ”Kun sain sen ensimmäistä kertaa toimimaan, olin niin riemuissani”, Hwu muistelee. Syöpää tappavan koneen kehittäminen vaatisi kuitenkin muutakin kuin uudelleenkohdistamista.

Ollakseen tehokkaita näiden uusien solujen piti myös menestyä ja monistua, kuten normaalit T-solut tekevät. Heidän ensimmäisen sukupolvensa ei tehnyt sitä. Aivan kuin jokin elintärkeä olemus olisi kadonnut jälkiasennuksen aikana, mikä johti siihen, että sitruunan CAR:t eivät toimineet tarpeeksi kauan replikoituakseen tai tappaakseen. Heidän Frankensteininsa nousisi pöydältä vain kaatuakseen.

Tutkija Michel Sadelainin tehtävänä olisi tarjota nokkela kiertotie tähän ja useisiin muihin teknisiin ongelmiin ja luoda aidosti ”elävä lääke”, kuten Sadelain sitä kutsui, toisen sukupolven CAR, joka voisi tunnistaa kohteen, laajentua kloonisesti ja säilyttää muun T-solun toimintakykynsä, ja jonka elinkaari olisi yhtä pitkä kuin potilaan oman.

Laboratoriossaan työskentelevä Sadelain (lakoninen tieteellinen intellektuelli, joka on muun muassa Memorial Sloan Kettering Cancer Center of Cell Engineeringin perustajajohtaja) antoi uudelle CAR:lle myös tärkeän uuden kohteen – CD19-nimisen proteiinin, jota esiintyy ainutlaatuisesti tiettyjen verisyöpäsolujen pinnalla.

CD-19 vaikutti hyvältä CAR-valinnalta. Sitä löytyi runsaasti tiettyjen syöpäsolujen pinnalta. Sitä ilmentyi myös joissakin normaaleissa B-soluissa, mutta se oli hyväksyttävää. Jos CAR hyökkäsi terveiden solujen lisäksi myös syöpäsolujen kimppuun, sivulliset vahingot olivat kestettävissä.

Terveessä ihmisessä B-solut ovat olennainen osa normaalia immuunijärjestelmää. Emilyn kaltaisilla potilailla nämä B-solut olivat kuitenkin mutatoituneet ja muuttuneet syöpäsoluiksi. Selviytyäkseen hän joutuisi menettämään ne.

Lääkärit olivat onneksi jo kauan sitten oppineet pitämään potilaat hengissä ilman B-soluja. ”Jos edessäsi on kuolemaan johtava syöpä”, Sadelain sanoo, ”B-solujen menettäminen ei ole niin paha asia.”

Sadelainilla oli nyt käytössään tyylikäs, tyylikäs ja itsestään monistuva toisen sukupolven CAR, jolla oli runsaasti polttoainetta ja realistinen syöpäkohde. Hänen ryhmänsä jakoi uuden CAR:nsa sekvenssin Rosenbergin ryhmän kanssa kansallisessa syöpäinstituutissa sekä Pennsylvanian yliopiston tutkijan ja lääkärin Carl Junen laboratorion kanssa. (June puolestaan perusti CAR-mallinsa osat myös Dario Campagnalta St. Juden lastentutkimussairaalasta lainattuun näytteeseen.)

Nämä kolme ryhmää – jotka kaikki pyrkivät tämän monimutkaisen ja tehokkaan uuden syöpähoidon ihmiskokeisiin – olivat nyt kilpailijoita. Samalla ne työskentelivät yhdessä, lainasivat toistensa ideoita ja paransivat niitä.

Sadelainin ryhmä oli aloittanut ensimmäisenä CAR-19 T-solujen kliiniset kokeet, Rosenbergin ryhmä oli julkaissut ne ensimmäisenä; heidän onnistunut CAR-T-kokeensa kutisti kasvaimia lymfoomapotilaalla. Mutta Carl Junen Emily Whiteheadin kanssa tekemä tutkimus olisi se, joka veisi valokeilan ja ratkaisisi, olisiko CAR-T:llä tulevaisuutta.

June oli hyvin tietoinen panoksista. Jos hänen CAR:nsa olisi liian aggressiivinen lapsipotilaalle, jos hänen voimakas Franken-lääkkeensä osoittautuisi liian voimakkaaksi tappajaksi, Emily kuolisi. Ja kaikki toivo satojen muiden lasten pelastamisesta tällä teknologialla todennäköisesti kuolisi Emilien mukana.

Vaikka June on koulutukseltaan leukemiaan erikoistunut syöpälääkäri, hänen työnsä aids-kriisin parissa oli saanut hänet vakuuttuneeksi immuunijärjestelmän syöpää tappavasta potentiaalista. Useat syöpäimmunologit olivat saaneet uskonsa tällä tavoin. Aiemmin harvinaisten syöpien yleistyminen immuunipuutteisilla potilailla tuntui todisteelta immuunijärjestelmän ja syövän välisestä yhteydestä, vaikka tieteellinen yksimielisyys olikin, ettei sellaista yhteyttä ollut olemassa.

Mutta jos pikkutyttö kuolisi kokeeseen, jos hänen voimakas Franken-lääkkeensä hyökkäisi syövän sijasta hänen elimistöään vastaan, hän oli yhtä varma siitä, että lopputulos olisi kauhistuttava ja traaginen. Ja että kaikki mahdollisuudet siihen, että CAR-T koskaan parantaisi syöpää sadoilla muilla ALL:iin kuolevilla lapsilla, todennäköisesti kuolisivat tytön mukana.