Taulukko I.

Syndrooma	Perimä	Lokus	Geeni	Proteiini
Isoloitu DMS	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1
Resessiivinen familiaalinen FSGS	AR	1q25	NPHS2	podocin
Suomalainen CNS	AR	19q13	NPHS1	nefriini
Resessiivinen nefroottinen syn	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	LAMB2	laminiini B2
Kynsi-patella	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS ja kuurous	AR	14q24.2

Luettelo mutaatioista, jotka voivat aiheuttaa FSGS:ää, on kasvanut dramaattisesti viime vuosikymmenen aikana (taulukko 1). Lähes kaikki mutaatiot liittyvät podosyyttiin (ks. kuva 2). Podosyytti on glomerulussuodatuksen viimeinen este. Podosyyttien välinen rakokalvo koostuu nefriiniä sisältävästä lipidilautasta, joka toimii tärkeänä mekaanisena esteenä virtsan proteiinihäviölle. Lisäksi podosyytti on voimakkaasti negatiivisesti varautunut ja hylkii tehokkaasti negatiivisesti varautunutta albumiinia.

Kuva 2.

Mutaatio NPHS1:ssä, joka koodaa nefriiniä, johtaa suomalaistyyppiseen synnynnäiseen nefroottiseen oireyhtymään. Tälle on kliinisesti ominaista prenataalinen polyhydramnioosi ja vaikea, usein hengenvaarallinen turvotus imeväisiässä, johon liittyy erittäin vaikea proteinuria. NPHS2 koodaa podosiinia, joka toimii nefriinin proteiiniankkurina. Podosiinimutaatioissa esiintyy yleensä proteinuriaa ensimmäisellä vuosikymmenellä, mutta myös myöhään alkavaa tautia on kuvattu. Wilmin kasvaimen estäjägeeni (WT-1) on kriittinen podosyyttien normaalin kehityksen ja ylläpidon kannalta. WT-1:n mutaatiot aiheuttavat nefroottisen oireyhtymän oireyhtymissä, joissa on usein myös genitaalipoikkeavuuksia. Denys Drash (miespuolinen pseudohermafroditismi, nefroottinen oireyhtymä ja usein Wilmin kasvain) ja Frasierin oireyhtymä (naispuolinen fenotyyppi XY-lapsella, jolla on FSGS ja gonadoblastoomia) ovat esimerkkejä tästä. Myös LAMB2:n, alfa-aktiniini-4:n, TRPC6:n, NF2:n ja muiden geenien mutaatiot on kuvattu. Lapset, joilla on FSGS:n monogeeninen muoto, eivät reagoi immunosuppressiiviseen hoitoon.

Apolipoproteiini L1:n (APOL1) korkean riskin polymorfismi liittyy FSGS:ään afroamerikkalaisilla lapsilla, ja se todennäköisesti ennakoi aggressiivisempaa tautia.

Kalsineuriinin estäjillä tapahtuvaan proteinurian paranemiseen on ainakin kaksi mahdollista mekanismia. Ne estävät T-solujen aktivoitumista IL-2:lla. On esitetty, että ainakin joillakin potilailla T-solut voivat olla mukana tuottamassa kiertävää tekijää (lymfokiinia), joka aiheuttaa podosyyttivaurion. Tämän osoittaa parhaiten se, että joillakin FSGS-potilailla proteinuria ilmaantuu lähes välittömästi munuaisensiirron jälkeen. Toinen mekanismi voi olla siklosporiinin mekaaninen vaikutus synaptopodiinin, podosyyttien sytoskeletin tärkeän elementin, stabiloinnissa.

Vaikka joillakin potilailla, joilla on minimaalista muutosta aiheuttava nefroottinen oireyhtymä, diagnosoidaan aluksi usein allergisia oireita periorbitaalisen turvotuksen vuoksi, kun turvotus pahenee eikä reagoi hoitoon ja virtsa-analyysi saadaan, diagnoosi on yksiselitteinen. Proteinuria erottaa nefroottisen oireyhtymän turvotuksen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan tai vaikean maksasairauden aiheuttamasta riippuvaisesta turvotuksesta.

minimaalisen muutoksen nefroottisen oireyhtymän etiologiaa ei tunneta. Monien vuosien ajan on spekuloitu, että MCNS liittyy T-solujen aktivaatioon, koska tehokkaimpien lääkkeiden – kortikosteroidien, alkyloivien aineiden ja kalsineuriinin estäjien – vaikutus kohdistuu kaikki ainakin osittain T-soluun. Tästä hypoteesista ei kuitenkaan ole toistaiseksi saatu vakuuttavia todisteita. Se, että monilla lapsilla tauti uusiutuu samanaikaisen virusinfektion jälkeen, antaa tälle hypoteesille jonkinlaista heikkoa tukea.

Proteinuria on varmistettava joko 24 tunnin virtsanäytteellä proteiinin erittymistä varten tai, mikä on kätevämpää, ensimmäisen aamun pistokoenäytteellä virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhteen määrittämiseksi. Arvoa <0,2 (mg/mg) pidetään normaalina, ja arvo >2 vastaa nefroottista oireyhtymää. Virtsasta on tehtävä huolellinen analyysi sen varmistamiseksi, ettei siinä ole tulehdukselliseen glomerulonefriittiin viittaavia muodostumia (esim. punasoluvalmisteita). Seerumin albumiini, kreatiniini, glukoosi ja kolesteroli on mitattava.

Nefroottisen oireyhtymän sekundaaristen syiden seulonta riippuu jonkin verran kliinisestä tilanteesta. Useimmissa tapauksissa C3-komplementti ja ANA riittävät useimmilla lapsilla. Alhainen C3 viittaa joko MPGN:ään tai mahdollisesti SLE:hen. Hepatiitti B-, C- ja HIV-tutkimukset olisi tehtävä suuren riskin potilaille. Positiivinen ANA on vahvistettava varmemmilla testeillä, kuten kaksoissäikeisen DNA:n vasta-ainetutkimuksella.

Rutiininomaisella kuvantamisella ei yleensä ole merkitystä nefroottisen oireyhtymän diagnostiikassa tai hoidossa, lukuun ottamatta sitä, että useimmissa keskuksissa tehdään munuaisbiopsioita reaaliaikaisen ultraääniohjauksen avulla.

Munuaisbiopsia on aiheellinen lapselle, jolla on nefroottinen oireyhtymä ja joka ei ole reagoinut kortikosteroidihoitoon, tai äskettäin diagnosoidulle lapselle, jolla on epätyypillisiä kliinisiä löydöksiä, jotka viittaavat muuhun diagnoosiin kuin steroideihin reagoivaan minimaaliseen muutostautiin. Tällaisia ovat esimerkiksi vanhempi ikä sairauden ilmaantuessa (>12 vuotta), verenpainetauti, ”aktiivinen” virtsan laskeuma (paljon punasoluja tai punasolujen valumia) tai munuaisten vajaatoiminta. Munuaisbiopsia on järkevä myös muuten oireettomalla lapsella, jolla on merkittävää pysyvää proteinuriaa (U/Pc>1,0) ensimmäisissä aamuvirtsanerityksissä.

Katso edellä kohdasta minimaalinen nefroottinen oireyhtymä.

Mitä tehdä lapselle, jolla on pysyvää turvotusta

Joillakin lapsilla, jotka eivät reagoi steroideihin, on hankalaa pysyvää turvotusta. Natriumin rajoittamisen huolellinen huomioiminen on välttämätöntä. Koska näillä lapsilla on lähes aina hypoalbuminemia, diureettihoito on määrättävä huolellisesti, jotta vältetään liiallinen prerenaalinen atsotemia, joka voi johtaa akuuttiin munuaisvaurioon. Joskus on hyödyllistä infusoida 1 gm/kg 25-prosenttista albumiinia ennen diureetin antoa (ks. jäljempänä). Tämä tulisi tehdä vain sairaalassa kokeneen lääkärin toimesta.

Loop-diureetteja noin 1 mg/kg:n annoksella käytetään usein, joskus yhdistettynä tiatsididiureettiin. Furosemidin ja metolatsonin yhdistelmä on varattu kaikkein vastustuskykyisimpään turvotukseen. Hypokalemia on yleinen komplikaatio.

Albumiini- ja furosemidi-infuusio

Tätä käytetään sairaalassa vaikean turvotuksen, kuten oireisen keuhkopussin effuusion tai askiteksen, vaikean genitaalisen turvotuksen tai turvotetulla alueella olevan selluliitin selvittämisen helpottamiseksi. Sitä ei pidä käyttää turvotuksen rutiinihoitoon. Tyypillisesti sitä annetaan kerran tai korkeintaan kaksi kertaa 24 tunnin välein annoksena 1 gramma/kg 25-prosenttista albumiinia noin 4 tunnin aikana. Furosemidiä 1 mg/kg i.v. annetaan 2-3 tunnin kuluttua infuusiosta ja sitten uudelleen infuusion lopussa.

Potilasta on seurattava tarkoin hypertension ja hypotension varalta. Hoitoa on jatkettava vain, kunnes hoitoindikaatio on parantunut. Akuutti munuaisten vajaatoiminta on epätavallinen mutta hyvin tunnistettu komplikaatio. Hypokalemia on yleistä. Riskien vuoksi tätä hoitoa tulisi määrätä vain lasten nefrologin kanssa neuvotellen.

Mitä tapahtuu lapselle, jolla on hyvin usein uusiutuvia steroidille herkkiä NS-oireyhtymiä?

Nefroottisen oireyhtymän uusiutumia esiintyy 60-70 %:lla lapsista, joilla on steroidille herkkä (minimaalinen muutos) nefroottinen oireyhtymä. Noin puolella näistä lapsista voi esiintyä toistuvia relapseja, joilla tarkoitetaan yli kahta relapsia kuuden kuukauden aikana. Jos lapsella on haittavaikutuksia, jotka johtuvat usein toistuvista relapseista tai yleisemmin relapsien hoitoon käytetystä prednisonista, on harkittava liitännäishoitoa. Yleisimmin havaittuja hankalia sivuvaikutuksia ovat käyttäytymisen muutokset, verenpainetauti, kasvun hidastuminen ja liiallinen painonnousu. Harvinaisempia haittavaikutuksia ovat posteriorinen subkapsulaarinen harmaakaihi, osteopenia ja vanhempien ”väsymys”, joka johtuu kroonisen sairauden hoitamisesta.

Adjuvanttihoito sisältää:

• Syklofosfamidi 1-2 mg/kg p.o. 8-12 viikon ajan. Tämä mahdollistaa jopa 2 vuoden steroidivapaan remission 70-80 %:lla potilaista.

• Kalsineuriinin estäjät (syklosporiini tai takrolimuusi). Nämä ovat tehokkaita useimmilla potilailla, mikä mahdollistaa steroidien vähentämisen, mutta nopea uusiutuminen tapahtuu usein, kun nämä lääkkeet lopetetaan.

• Mykofenolaattimofetiini (MMF). Tätä on tutkittu vähemmän, mutta se todennäköisesti mahdollistaa steroidittoman remissiotilan ainakin puolella lapsista, kunhan lääkitystä jatketaan.

• Rituksimabi. Rituksimabi on CD20-vastainen monoklonaalinen vasta-aine, joka tuhoaa B-soluja. On yhä enemmän näyttöä siitä, että rituksimabilla toteutettu B-solujen poistohoito voi hyödyttää lapsia, joilla on usein uusiutuva tai steroidiriippuvainen minimimuutostauti, pidentämällä remissiota ja vähentämällä kumulatiivista steroidialtistusta.

• Matalan annoksen jatkuva tai q.o.d.-steroidihoito.

Nämä hoitomuodot ovat kaikki potentiaalisesti myrkyllisiä, ja niitä saa määrätä vain neuvoteltuaan pediatrisen nefrologin kanssa.

Niin kauan kuin lapsi pysyy steroidiherkkänä, munuaisbiopsia ei ole aiheellinen.

Nefroottisen oireyhtymän pitkäaikaisen prednisonihoidon yleisimpiä haittavaikutuksia ovat mm. cushingoidinen kasvonpiirre ja habitus, käyttäytymismuutokset, verenpainetauti, kasvun hidastuminen ja liiallinen painonnousu. Harvinaisempia haittavaikutuksia ovat posteriorinen subkapsulaarinen kaihi ja osteopenia.

Alkyloivat aineet, kuten syklofosfamidi, joita käytetään potilailla, joilla on toistuvia relapseja, voivat aiheuttaa vaikeaa leukopeniaa, ohimenevää hiustenlähtöä ja suurempina annoksina virtsarakon ärsytystä. Pitkän aikavälin mahdolliset haittavaikutukset, kuten sukurauhasvauriot ja karsinogeneesi, ovat huolestuttavia.

Kalsineuriinin estäjät vaativat veren pitoisuuksien tarkkaa seurantaa, koska niiden terapeuttinen ja toksinen suhde on kapea. Kaikki ovat mahdollisesti nefrotoksisia ja lisäävät verenpainetta ja infektioriskiä. Siklosporiinin yleisiä haittavaikutuksia ovat hirsutismi ja ientaskun hypertrofia.

Mykofenolaatti voi aiheuttaa ruoansulatuskanavan häiriöitä, leukopeniaa ja lisääntynyttä virusinfektioiden riskiä.

Rituksimabin haittavaikutuksia ovat infuusioreaktiot ja lisääntynyt infektioherkkyys. Rituksimabin pitkäaikaisvaikutuksista on kuitenkin vain vähän tietoa.

Nefroottista oireyhtymää sairastavilla potilailla, jotka ovat steroidiherkkiä, on yleensä hyvä pitkäaikaisennuste. Vain noin 5-10 %:sta tulee lopulta steroidiresistenttejä ja heillä on etenevä glomerulonefriitti.

Toisaalta steroidiresistentit potilaat etenevät usein munuaisten vajaatoimintaan nopeudella, joka vaihtelee suuresti patologisten diagnoosien ja yksittäisten potilaiden välillä.

Vaikka ortostaattinen proteinuria on yleistä, ja sitä esiintyy 3-5 %:lla normaaleista teini-ikäisistä, nefroottinen oireyhtymä on harvinainen, ja sen arvioitu ilmaantuvuus on noin 1:40 000 lasta vuosittain.

Nefroottisen oireyhtymän sekundaariset muodot voivat syntyä primaarisen tautiprosessin komplikaationa. Virusinfektiot, kuten hepatiitti B ja C, HIV ja parvovirus B19, voivat johtaa nefroottiseen oireyhtymään. Bakteeri-infektiot, kuten sekundaarinen kuppa ja koagulaasinegatiiviset stafylokokki-infektiot shunteissa tai proteeseissa, voivat aiheuttaa immuunikompleksiin liittyvän nefroottisen oireyhtymän. Nefroottinen oireyhtymä voi tietysti olla merkittävä piirre useimmissa glomerulonefriitin muodoissa, mukaan lukien akuutti post-streptokokki-glomerulonefriitti, IgA-glomerulonefriitti, membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti ja membranoottinen nefriitti.

Systeemistä lupusnefriittiä sairastavilla potilailla on usein merkittävää proteinuriaa ja nefroosia. Nefroottisen oireyhtymän voi aiheuttaa paraneoplastinen oireyhtymä, erityisesti Hodgkinin tautia sairastavilla potilailla. Diabetes mellitus on yleisin syy nefroottiseen oireyhtymään vanhemmilla aikuisilla, mutta se on epätavallinen pediatrikoilla.

Kuten edellä on käsitelty, erilaiset mutaatiot vaikuttavat podosyytin rakenteeseen ja/tai toimintaan, mikä johtaa proteinuriaan. Jotkin tartunnanaiheuttajat aiheuttavat immuunikompleksisen nefriitin, kun taas muiden taudinaiheuttajien vauriomekanismi on epävarma.

N/A

Hoitamattomana nefroottinen oireyhtymä johtaa anasarkiaan, aliravitsemukseen ja lopulta infektiokuolemaan.

Potilailla, joilla on steroidiresistentti sairaus, kuten FSGS, on suuri riski edetä lopulta loppuvaiheen munuaistaudiksi, joka vaatii dialyysihoitoa ja/tai elinsiirtoa.

Odeemisena nämä lapset ovat infektioriskissä, ja spontaani bakteeriperitoniitti on huolestuttavin. Tämä on lääketieteellinen hätätilanne, ja se on diagnosoitava (mieluiten vatsakalvonäytteenotolla ja viljelyllä) ja hoidettava nopeasti. Yleisimmät organismit ovat streptokokki pneumoniae ja E. Coli. Ihoinfektiot voivat edetä nopeasti selluliitiksi ödeemaattisessa lapsessa.

Hyytymistä estävien tekijöiden virtsan kautta tapahtuvan häviämisen vuoksi ja mahdollisesti keskeiseen hypovolemiaan liittyen nefroottisilla potilailla, joilla on relapsi, on tromboembolian riski. Jotkut lääkärit suosittelevat matala-annoksista aspiriinia relapsin aikana.

Kun lapsi on vastannut hoitoon eikä ole enää turvonnut, tärkeimmät komplikaatiot ovat ne, jotka liittyvät pitkäaikaiseen steroidien käyttöön, mukaan lukien painonnousu, cushingoidinen kasvonpiirre ja habitus, kasvun viivästyminen ja lisääntynyt infektioriski.

Mahdollisista FSGS:n geneettisistä syistä on saatavissa analyysejä (genetests.org), joista osa tehdään kliiniseltä perustalta ja osa tutkimukselta. Tällaisten tutkimusten tuotto on todennäköisesti suurin imeväis- ja varhaislapsuudessa. Ne lapset, joiden suvussa on esiintynyt nefroottista oireyhtymää, tulisi arvioida geneettisten syiden varalta.

Infektioperäisiä etiologioita lukuun ottamatta ei tiedetä ehkäiseviä toimenpiteitä, joilla voitaisiin vähentää nefroottisen oireyhtymän riskiä.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. ”Lapsuudessa alkavan nefroottisen oireyhtymän hoito”. Pediatrics. vol. 124. 2009. s. 747-57. (Steroidiherkän nefroottisen oireyhtymän hoitomenetelmä, joka perustuu pohjoisamerikkalaisten lasten nefrologien hoitokäytäntöihin. Lisäksi käsitellään steroidiresistenttiä nefroottista oireyhtymää.)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. ”Spontaani bakteeriperitoniitti nefroottisen oireyhtymän oireena”. J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (Tuore ja tiivis katsaus spontaanista bakteeriperitoniitista nefroottisessa oireyhtymässä.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. ”Defining nephrotic syndrome from an integrative genomics Perspective”. Pediatr Nephrol. 2015. s. 51-63. (Katsaus integratiivisiin genomiikan lähestymistapoihin nefroottisen oireyhtymän luokittelussa.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. ”APOL1-assosioitunut glomerulaarinen sairaus afroamerikkalaisilla lapsilla: Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) ja Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) -kohorttien yhteistyö”. Nephrology Dialysis Transplantation. April 2016. (Tuoreet tiedot APOL1-mutaatioista afroamerikkalaisilla lapsilla, joilla on munuaissairaus.)

Etiologiaa, diagnoosia ja hoitoa koskevat jatkuvat kiistat

Etsitään kiertävää tekijää, joka aiheuttaa FSGS:n uusiutumisen munuaisensiirron jälkeen, on etsitty kahden vuosikymmenen ajan. Proteinurian alkamisen nopeus joillakin potilailla, erityisesti munuaisensiirron jälkeen, osoittaa selvästi, että kiertävän tekijän on oltava läsnä, mutta useat lupaavat määritykset eivät ole selvinneet toistuvista testeistä.