BACTERIAL FLORA IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

HAAVAISESSA KOLIITISSA (UC, ulcerative colitis) tulehdusreaktio rajoittuu kaksoispisteen limakalvoon ja submukoosaan selkein rajauksin. Crohnin taudissa (CD) koko ruoansulatuskanava voi olla mukana ja tulehdus voi ulottua suolen seinämän läpi limakalvolta seroosaan. Tulehdusalueiden välissä voi olla suhteellisen normaalia limakalvoa. CD:ssä vallitsevia oireita ovat ripuli, vatsakipu ja laihtuminen, kun taas UC:ssa ripuli on tärkein oire, johon liittyy usein peräsuolen verenvuotoa. Molemmat sairaudet ovat yleisiä teollistuneessa maailmassa, ja niitä esiintyy eniten Pohjois-Amerikassa ja Pohjois-Euroopassa.5 Eurooppalaisessa tutkimuksessa6 keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli 5,9/100 000 CD:n osalta ja 11,2/100 000 UC:n osalta. Molempien tautien puhkeamisikä on suurimmillaan 15-30 vuoden välillä, ja toinen pienempi huippu on 55-80 vuoden välillä. CD:n ilmaantuvuus on suurempi naisilla kuin miehillä. UC näyttäisi jakautuvan tasaisemmin sukupuolten kesken, ja siinä on taipumusta miesten ylivaltaan.5

IBD:n etiologiaa ei tunneta, mutta sekä geneettisten että ympäristötekijöiden uskotaan vaikuttavan siihen. Ruokailutottumuksia, suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä ja imetystä on epäilty ehdollistaviksi tekijöiksi. Tupakointi liittyy positiivisesti CD:hen, tupakoimattomuus UC:hen. Suoliston bakteeriflooran uskotaan olevan tärkeä tekijä IBD:n kehittymisessä ja uusiutumisessa, mutta sen tarkkaa vaikutusta ei ole vielä selvitetty. IBD:n nykyinen hoito perustuu pääasiassa tulehduskipulääkkeisiin, immunomodulaattoreihin, ravintolisiin ja leikkauksiin.

Ihmisen ruoansulatuskanavassa on noin 1014 bakteeria, joiden määrä on vähäinen mahalaukussa (<103/ml) ja nousee kanavaa pitkin laskeutuessa 1011-1012/ml:aan paksusuolessa. Täällä anaerobeja on 100-1000-kertaisesti enemmän kuin aerobeja.4,7 Muiden hyödyllisten vaikutusten ohella suoliston bakteerifloora edistää ravintoaineiden sulatusta ja (pro)karsinogeenien metaboliaa, ja sillä on tärkeä estefunktio patogeenejä vastaan. Esimerkiksi lyhytketjuisia rasvahappoja tuotetaan anaerobisessa bakteerifermentaatiossa lumen hiilihydraateista ja proteiineista; suolen epiteelisolut ovat riippuvaisia lyhytketjuisista rasvahapoista (erityisesti butyraatista) energianlähteenä. Lisäksi suoliston bakteeriflooran tuotteet, kuten peptidoglykaanit ja lipopolysakkaridit, ovat immunostimulantteja.

Kroonisen suolistotulehduksen laukeaminen näyttää riippuvan jollakin tavalla suolistofloorasta. Koe-eläimillä, kuten interleukiini (IL)-10-puutteisilla hiirillä tai kemiallisesti hoidetuilla rotilla, IBD:n kaltaista suolistotulehdusta ei esiinny ilman suoliston bakteeriflooraa.8,9 Terveillä ihmisillä suoliston immuunivastetta siellä oleville bakteereille rajoittavat tavallisesti kolme tekijää: bakteeriflooran homeostaasi, limakalvobarriäärin suhteellinen läpäisemättömyys ja suppressiivinen immuunivaste. Geneettisesti alttiille henkilöille, joilla suoliston bakteerifloora voi aiheuttaa kroonisen suolistotulehduksen, on todennäköisesti ominaista vähäinen suppressiivinen immuunivaste tai puutteellinen kyky parantaa loukkaantunutta suolen limakalvoa.10

Virheellinen suppressiivinen immuunivaste on raportoitu IBD:tä sairastavilla potilailla.11,12 Normaalisti makrofagit tai antigeenejä esittelevät solut ottavat suoliston antigeenit vastaan, minkä jälkeen CD4+ T-solut tunnistavat ne. CD4+ T-solut voidaan jakaa osajoukkoihin sytokiinituotannon profiilin perusteella: Th1-lymfosyytit tuottavat IL-2:ta ja interferoni-gammaa, ja niihin liittyy soluvälitteinen immuunivaste ja lisääntynyt IgG2-tuotanto. Th2-lymfosyytit tuottavat II-4:ää, IL-5:tä, IL-6:ta ja IL-10:tä, ja ne liittyvät yliherkkyysreaktioihin ja lisääntyneeseen IgG1-tuotantoon. Näiden sytokiiniprofiilien välinen tasapaino on tärkeää tehokkaan suppressiivisen immuunivasteen kannalta.

Sytokiinituotannon malli osoittaa, että CD on Th1-tauti.11,12 CD:ssä on IgG:n ylituotantoa ja limakalvon IgA:n suhteellista puutetta. UC:ssa esiintyy ensisijaisesti Th2-sytokiinien – IL-4 ja IL-5 – ilmentymistä ja autoimmuunivastetta epiteelisoluille.11,12

Hypoteesia, jonka mukaan suoliston bakteerifloora vaikuttaa IBD:n patogeneesiin, tukevat useat kokeelliset ja kliiniset havainnot ihmisellä. Suoliston osat, joissa bakteerimäärät ovat suurimmat, ovat IBD:stä eniten kärsiviä kohtia – eli loppuosan ileumia ja paksusuolta4 – ja antibioottihoito on vähentänyt taudin aktiivisuutta sekä UC:ssa että CD:ssä.7 Crohnin tautia sairastavien potilaiden tulehtuneessa limakalvossa on havaittu suolistoperäisiä bakteereja ja niiden tuotteita.4 Crohnin tautia parannetaan ohjaamalla ulostevirta pois sairastuneesta osasta13 ja myös huuhtelemalla luminaalinen sisältö pois.14 Useat tutkimusryhmät ovat selvittäneet CD:tä sairastavien potilaiden suolistobakteeriflooran koostumuksen. Anaerobisten bakteerien, erityisesti Bacteroides spp. -bakteerien, ulostemäärän on raportoitu olevan suurempi kuin terveillä kontrolleilla.15,16,17 Giaffer ja muut18 eivät havainneet eroa anaerobisten bakteerien kokonaismäärässä aktiivisten CD-potilaiden, inaktiivisten CD-potilaiden ja terveiden kontrolliryhmien välillä, mutta he havaitsivat aktiivisessa CD-taudissa aktiivisten CD-potilaiden kohdalla useampia aerobeja ja enterobakteereja ja CD-potilaiden kohdalla vähemmän laktobakteereja kuin terveissä kontrolleissa. Myös bifidobakteerien mutta ei laktobasillien vähenemisestä on raportoitu.19 Muut tutkimusryhmät ovat keskittyneet tiettyjen patogeenien, kuten Mycobacterium paratuberculosis -bakteerin, Listeria monocytogenes -bakteerin ja paramyxoviruksen, merkitykseen CD:ssä, mutta kaiken kaikkiaan tulokset ovat vaikeasti tulkittavissa.20

Niin hiljattain raportoitiin, että mutaatioiden kromosomissa 16 sijaitsevassa NOD2-geenissä (joka on nimetty uudelleen nimellä CARD15) on todettu olevan yhteydessä CD-taudin syntyyn, mutta ei UC:hen. NOD2-proteiinit ovat sytosolisia proteiineja, jotka osallistuvat bakteerikomponenttien solunsisäiseen tunnistamiseen ja aktivoivat ydintekijä κB:tä (NF-κB), transkriptiotekijää, joka edistää synnynnäistä immuniteettia. Sisäsyntyinen immuniteetti on tärkeä isännän puolustusmekanismi, jota ilmentävät monosyytit, granulosyytit ja dendriittisolut.21 Mutaatioita NOD2-geenissä on noin 20 prosentilla CD-potilaista. NOD2:n tarkka rooli ei ole vielä selvillä, mutta löydös sopii yhteen sen hypoteesin kanssa, että bakteeriflooralla on merkitystä CD:n patogeneesin kannalta.

KY-potilailla suolistoinfektiota todetaan harvoin, mutta suoliston bakteerifloorassa on havaittu muutoksia. Paksusuolen limakalvobiopsioissa ja ulostenäytteissä havaittiin lisääntyneitä aerobien määriä.15,17,22 Fabia ym. raportoivat obligattien anaerobisten bakteerien ja laktobasillien lukumäärän vähenemisestä aktiivisessa mutta ei inaktiivisessa UC:ssa.23 Myös anaerobien lukumäärän on raportoitu kasvaneen,17,22 joskin pienemmästä määrästä kuin CD-potilailla.17 Tässä yhteydessä havaittiin Bacteroides vulgatus -bakteerin mahdollisen merkityksen olevan tärkeä: sen määrä oli suuri, ja vasta-ainevaste kyseistä bakteereita vastaan oli voimistunut.22 UC-potilaiden limakalvon esteelle on ominaista ohut limakerros ja epiteelisolujen epänormaali butyraattiaineenvaihdunta.15,20 Epiteelin butyraattiaineenvaihdunta voi estyä lyhytketjuisten rasvahappojen puutteellisen tuotannon15 ja sulfaatteja pelkistävien bakteerien liiallisesta määrästä vapautuvan rikkivedyn vaikutuksesta.24

Suolistoflooraa on selvitetty UC:n ja CD:n lisäksi myös pussiitissa. Pussitulehdus kehittyy 7-45 prosentille potilaista, joilla on ileaalipussi, ja sitä esiintyy yleisimmin potilailla, joilla on UC.25 Sille on ominaista aerobien lisääntyminen, anaerobien väheneminen, sappihappojen lisääntyminen ja lyhytketjuisten rasvahappojen väheneminen, minkä seurauksena ulosteen pH-arvo nousee.25,26,27 Jotkin tutkijat ovat raportoineet anaerobien lisääntymisestä.4,28 Koko tätä aluetta koskevaa työtä vaivaavat ristiriitaiset tulokset. Tutkimuksia on vaikea verrata keskenään, koska viljelymenetelmät eroavat toisistaan, aktiivista ja inaktiivista tautia ei aina analysoida erikseen ja lääkkeiden käyttöä ja taudin paikallistamista ei useinkaan oteta huomioon. Vaikka kaikki edellä mainitut havainnot tukevat hypoteesia, jonka mukaan suoliston bakteerifloora vaikuttaa IBD:n patogeneesiin, tarvitaan lisää työtä mekanismien selvittämiseksi.