Edellisessä Critical Care -lehdessä Friesecke ja kollegat osoittavat, että metformiinikertymästä johtuvasta vaikeasta maitohappoasidoosista kärsivien potilaiden eloonjäämisprosentti voi olla silmiinpistävän korkeampi kuin kliinisen alkuvaiheen arvion perusteella odotettiin .
Metformiini on nykyään ensisijainen lääke tyypin 2 diabetesta sairastavien aikuisten hoidossa . Tämä lääke on kuudenneksi useimmin määrätty lääke Yhdysvalloissa (> 50 miljoonaa reseptiä vuonna 2009), ja sitä käyttää lähes 1,5 % Italian väestöstä .
Metformiini on turvallinen lääke, kun sitä käytetään oikein oikein valituille potilaille. Etenkään maitohappoasidoositapauksia (muiden biguanidiyhdisteiden suhteellisen yleinen sivuvaikutus) ei raportoitu 347 tutkimuksessa, joissa metformiinia käytettiin 70 490 potilasvuoden aikana . Todellinen elämä voi kuitenkin poiketa tutkimusasetelmista, ja maitohappoasidoosia on havaittu toistuvasti, joskin harvoin, metformiinilla hoidetuilla potilailla. Ruotsin myrkytystietokeskukseen tehtyjen metformiinimyrkytystä koskevien kyselyjen määrä on kymmenkertaistunut viime vuosikymmenen aikana, ja vuosina 2007 ja 2008 raportoitiin 25 vakavaa maitohappoasidoositapausta . American Association of Poison Control Centers -järjestön mukaan metformiini on saattanut aiheuttaa 21 kuolemantapausta Yhdysvalloissa vuonna 2008 . Pavian (Italia) myrkytystietokeskukseen ilmoitettiin tammikuun 2005 ja elokuun 2010 välisenä aikana 49 maitohappoasidoositapausta ja tahatonta metformiinin kertymistä, jotka johtivat 11 kuolemaan. Koska metformiinin käyttö lisääntyy jatkuvasti – Yhdysvalloissa ja Italiassa lääkemääräykset ovat lisääntyneet 10-15 prosenttia vuodessa – metformiiniin liittyvät maitohappoasidoositapaukset voivat harvinaistua.
Käsitteellä metformiiniin liittyvä maitohappoasidoosi tarkoitetaan mitä tahansa maitohappoasidoositapausta, joka kehittyy metformiinihoitoa saaneelle potilaalle ilman tarkempaa mekanistista näkemystä. Useimmissa tapauksissa maitohappoasidoosia ei kuitenkaan voida suoraan liittää metformiinin käyttöön, vaan se on pikemminkin riippuvainen samanaikaisesta alhaisesta sydämen tehosta, anemiasta, hypoksemiasta tai maksan vajaatoiminnasta. Termi metformiinin aiheuttama maitohappoasidoosi viittaa erityisesti tapauksiin, joita ei voida selittää millään muulla merkittävällä riskitekijällä kuin metformiinin yliannostuksella . Näiden kahden kokonaisuuden välinen ero on joskus hyvin hienovarainen, ja metformiinikertymä voi esiintyä samanaikaisesti muiden riskitekijöiden kanssa, jotka kaikki vaikuttavat maitohappoasidoosin patogeneesiin.
Tässä tapaussarjassa on mukana 10 potilasta, jotka on otettu tehohoitoon munuaisten vajaatoiminnan aiheuttaman maitohappoasidoosin ja metformiinikertymän vuoksi . Vastaanotettaessa valtimon pH oli 6,75 ± 0,13 ja laktatemia 19 ± 5 mmol/l. Simplified Acute Physiology Score II oli 88 ± 23 ja ennustettu kuolleisuus 96 %. Kahdeksan (80 %) potilasta sai sydänpysähdyksen tehohoitojakson aikana. Hoitona oli elintoimintojen tukeminen ja munuaisten korvaushoito. Kliinisen tilan dramaattisesta vakavuudesta huolimatta sairaalahoitoon selviytyminen oli 50 %. Sitä vastoin 31 potilaasta, joilla oli muista syistä (pääasiassa kardiogeeninen, septinen tai hemorraginen sokki) johtuva yhtä vaikea maitohappoasidoosi ja jotka oli otettu samaan laitokseen saman ajanjakson aikana, ei ollut yhtään eloonjäänyttä.
Tämä havainto on linjassa aiempien havaintojen kanssa. Metformiinilla hoidetuilla 49 potilaalla, joille kehittyi vaikea maitohappoasidoosi, eloonjääminen oli 17 % niillä, joilla ei ollut lääkekertymää (eli maitohappoasidoosi johtui itse asiassa jostain muusta saostavasta tapahtumasta), ja 71 % niillä, joilla oli metformiinikertymä, vaikka hyperlaktatemia oli samankaltaista vakavuutta . Eräässä toisessa sarjassa yksi kymmenestä (10 %) potilaasta, jonka maitohappoasidoosi johtui todennäköisesti metformiinikertymästä, kuoli, vaikka alun perin ennustettu kuolleisuus oli noin 55 % . Olemme hiljattain tarkastelleet tietoja 24:stä kriittisesti sairaasta potilaasta, joilla oli maitohappoasidoosi ja todistettu tai todennäköinen metformiinimyrkytys. Vaikka odotettu kuolleisuus oli 70 prosenttia, todettu kuolleisuus oli 21 prosenttia. Jopa potilaat, joiden alkuperäinen valtimon pH oli alhaalla 6,62, laktatemia jopa 33 mmol/l tai yksinkertaistettu akuuttifysiologinen pistemäärä II jopa 87, selvisivät sairaalasta kotiutumiseen asti.
Tieto siitä, että maitohappoasidoosin ennuste on huono, on ollut tiedossa jo vuosikymmeniä . Maitohappo sinänsä ei kuitenkaan todennäköisesti selitä tätä yhteyttä. Laktaatin tuotanto on todellakin sopeutumisreaktio uhkaavaan energiavajeeseen. Tämä vaste tarjoaa jonkin verran energiaa ja soluille mahdollisuuden selviytyä, vaikka hapen saatavuus tai hyödyntäminen olisi puutteellista . Syöpäsolut ovat tavallaan paras todiste siitä, että laktaatin ylituotanto on tehokas vaste hypoksiaan. Koska pahanlaatuiset solut tukeutuvat pääasiassa anaerobiseen aineenvaihduntaan, ne voivat paitsi selviytyä hengissä myös jopa lisääntyä hypoksisessa ympäristössä, jolloin kasvaimen kasvu voi ylittää angiogeneesin . Brooksin esittämän laktaattisukkuloiden teorian mukaan laktaatti voi toimia hapettavana substraattina, jota vaihdetaan solujen ja kudosten välillä . Asidoosi itsessään voi syntyä adaptiivisena vasteena riittämättömään energiansaantiin ja pidentää solujen elinkelpoisuutta.
Maitohappoasidoosin ennuste riippuu ensisijaisesti taustalla olevasta mekanismista ja sen palautuvuudesta. Kun maitohappoasidoosi johtuu metformiinin kertymisestä, munuaisten korvaushoito voi tehokkaasti poistaa myrkyllisen aineen (eli metformiinin eikä laktaattia!), ja ennuste voi olla yllättävän hyvä. Tilanne voi olla paljon monimutkaisempi ja vaikeammin palautuva, kun maitohappoasidoosi johtuu ensisijaisesti vaikeasta hypoksiasta tai kudoksen hypoperfuusiosta.
Nykyisten ja aiempien havaintojen perusteella voidaan päätellä, että päätös hoitaa (tai olla hoitamatta) potilasta, jolla epäillään metformiinin aiheuttamaa maitohappoasidoosia, ei voi perustua vain kliinisen oireen vakavuuteen. Olemme henkilökohtaisesti sitä mieltä, että kriittisesti sairaan potilaan hoitoon on aina sisällyttävä lääkkeen poistaminen, niin kauan kuin metformiinin kertymisen uskotaan aiheuttavan vakavan maitohappoasidoosin. Koska plasman metformiiniannos on harvoin saatavilla useimmissa keskuksissa, myrkytystä on pidettävä erittäin todennäköisenä aina, kun maitohappoasidoosi ja munuaisten vajaatoiminta ovat harvinaisen vaikeita, muita ensisijaisia selityksiä ei ole ilmeisesti löydettävissä ja kun raportoidaan kroonisesta metformiinin käytöstä.