Esittely

Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on etenevä ja lähes aina tuhoisa hermoston rappeutumissairaus. Se on osa heterogeenista sairauksien ryhmää, joka tunnetaan nimellä motoneuronisairaudet (MND). Aikuisten yleisin MND-tauti on ALS. Tämän kuolemaan johtavan sairauden prototyyppinen muoto koskee samanaikaisesti sekä ylempää liikehermosolua (UMN) että alempaa liikehermosolua (LMN), joka etenee yhdeltä hermoakselin alueelta toiselle ja johtaa lopulliseen kuolemaan, joka tyypillisesti aiheutuu hengityselinten vaurioitumisesta.1

Eurooppalaista alkuperää olevissa väestöissä ALS on yleisempi miehillä kuin naisilla (1,2-1,5:1).2 Toisaalta useimmat tutkimukset osoittavat, että bulbaarisesti alkava ALS on naisvaltainen.3,4 Toisin kuin muissa hermoston rappeutumissairauksissa, ALS:n sairastumisriski on suurimmillaan 50-75 vuoden iässä ja pienenee sen jälkeen.2,5 Tämä piirre viittaa siihen, että ikääntyminen ei ole ALS:n yksittäinen riskitekijä. Sporadisen ALS:n ilmaantuvuuden on raportoitu olevan 2,16 tapausta 100000 henkilötyövuotta kohti (keskimäärin 1,89 tapausta 100000 henkilötyövuotta kohti), ja ilmaantuvuus on tasainen eri puolilla Eurooppaa. On arvioitu, että ALS:n yleinen elinikäinen riski on naisilla 1:400 ja miehillä 1:350. Ilmaantuvuus vähenee nopeasti 80 ikävuoden jälkeen.2 Maailman neurologialiiton MND:tä käsittelevä tutkimusryhmä laati vuonna 1994 El Escorial -diagnoosikriteerit.6 Lisäksi vuonna 2000 tarkistetut kriteerit (Airlie House -kriteerit)7 auttavat ALS-potilaiden diagnosoinnissa ja luokittelussa erityisesti tutkimuksia varten (taulukot 1 ja ja22).

Taudin varhaisvaiheessa potilaat hyötyvät todennäköisimmin hoidosta, mutta näillä kriteereillä voi olla heikko herkkyys tehdä varma diagnoosi. Näiden rajoitusten vuoksi kriteerejä on muutettu varhaisen diagnoosin helpottamiseksi ja diagnostisen varmuuden tason optimoimiseksi.8-11

On tärkeää sulkea pois hoidettavissa olevat jäljitelmät. ALS:n väärällä diagnoosilla on monia laajoja seurauksia potilaalle ja neurologille. Tiettyihin ALS:ää jäljitteleviin oireyhtymiin on olemassa potentiaalisesti parantavia hoitoja, mutta näiden hoitojen aloittamisen viivästymisellä voi olla epäsuotuisa vaikutus lopputulokseen.

Käsitettä ALS:ää jäljittelevä oireyhtymä on käytetty kuvaamaan heterogeenista joukkoa sairauksia, joiden esiintyminen ja kliiniset piirteet voivat alussa muistuttaa ALS:n oireita.

Se eroaa ALS:stä, johon liittyy laboratoriopoikkeavuuksia, joiden merkitys on epävarma, mikä on ALS:n alaryhmä, joka esiintyy yhdessä määritellyn laboratoriopoikkeavuuden kanssa, jonka merkitys ALS:n patogeneesin kannalta on kyseenalainen.11

Tietojemme mukaan ALS:n imitoivista oireyhtymistä on julkaistu vain vähän tutkimuksia.12,13 Väestöpohjaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että lähes 10 %:lla ALS-diagnoosin saaneista potilaista on ollut jokin muu sairaus.14

Mimics

Lähestymistapa ALS:n erotusdiagnostiikkaan (ALS:n imitoiviin oireyhtymiin) voi olla anatomian, oireiden tai kliinisen esitystavan suhteen. Tässä keskustelemme mimiikoista hermoston anatomian perusteella.

Aivot

Aikuisten polyglukoosikehon tauti (APBD) on ALS:n kaltainen myöhään alkava, hitaasti etenevä sekä UMN:n että LMN:n häiriö, mutta sillä on muitakin neurologisia lauluja, kuten kognitiivinen heikkeneminen, distaalinen aistihäviö sekä virtsarakon- ja suoliston toiminnan häiriöt. Aivojen magneettikuvauksessa voidaan havaita diffuusi valkean aineen signaalin lisääntyminen T2-painotteisissa kuvissa. Diagnoosi vahvistetaan, kun ääreishermosta, aivokuoresta, selkäytimestä tai ihosta otetuista näytteistä löydetään tyypillisiä patologisia muutoksia. Aksoneissa ja hermosolujen vaippasoluissa on ei-membraanisidonnaisia periodihappo-Schiff-positiivisia sytoplasman polyglukosaanikappaleita.

Glykogeenin haarautumisentsyymi-geenin (GBE) mutaatiot ovat tämän häiriön syynä askenasijuutalaisilla potilailla,

mutta APBD:tä esiintyy monissa eri populaatioissa,

ja huomattavaa molekulaarista heterogeenisuutta on havaittu, sillä muutoin tyypillisimmin esiintyvistä tapauksista GBE:n mutaatioita ei löydy, vaikka entsyymin aktiivisuus onkin riittämätön15,16.

Aivorunko ja selkäydin

Adrenomyeloneuropatia ilmenee spastisena parapareesina, arefleksiana, sulkijalihasten toimintahäiriöinä ja tuntohäiriöinä. Se on peroksisomaalinen häiriö, joka johtuu hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen beeta-oksidaatiovirheestä ja joka ilmenee kolmannella tai neljännellä elinvuosikymmenellä. Diagnoosin tekevät hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen kohonneet pitoisuudet plasmassa.17

Multippeliskleroosissa voidaan nähdä sekä UMN:n että LMN:n osallisuutta, kun juurten ulostulovyöhykkeisiin muodostuu plakkeja yhdistettynä keskushermoston (CNS) vaurioihin. Vauriot foramen magnum- ja medulla-tasolla, kuten infarkti, syrinx, demyelinaatio ja kasvaimet, voivat viitata bulbaarisesti alkavaan ALS:ään, joten neurokuvantaminen voi olla olennaista ALS-epäilyjen arvioinnissa.

Syringomyelian yhteydessä voi esiintyä atrofiaa ja heikkoutta, mutta tyypillinen kuvio dissosioituneesta aistitiedon heikkenemisestä on tyypillistä, ja tauti etenee paljon hitaammin tavallisesti nuoremmilla potilailla kuin ALS. Toinen huomionarvoinen seikka on B12-vitamiinin puutos, mutta näkyvät aistilöydökset erottavat sen yleensä ALS:sta.

Potilailla voi kuitenkin toisinaan puuttua aistilöydöksiä, joten on järkevää mitata rutiininomaisesti B12-vitamiinitaso tämän hoidettavan sairauden poissulkemiseksi.

Allgroveor ”Four-A”-oireyhtymä, harvinainen autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka on saanut nimensä yhdistelmästä, jossa yhdistyvät akalasia, alakrima, lisämunuaisen vajaatoiminta ja amyotrofia.

Sairaus voi ilmetä ensimmäiseltä elinvuosikymmeneltä alkaen nielemishäiriöinä ja lisämunuaisten vajaatoimintana ja myöhemmin elämässä monenlaisina neurologisina ongelmina.

Tässä taudissa on kuvattu erityinen ALS:n kaltainen fenotyyppi, johon kuuluu pyramidipiirteitä ja LMN:n osallistuminen.18

Yläraajojen amyotrofia, jossa käsien ulnaaripuolen amyotrofia on vallitseva, muistuttaa ALS:n amyotrofiaa, ja bulbaariset merkit ja oireet (kielen surkastuminen ja faskikulaatio jne.) ovat johtaneet bulbaarisen ALS:n väärään diagnoosiin.19

Kaikenlaisten sekä UMN:n että LMN:n rakenteiden läheisyys kaularangan kohdalla tekee degeneratiivisesta myeloradikulopatiasta merkittävän diagnostisen haasteen epäiltäessä ALS:ää.

Toisaalta kaularangan spondyloosin satunnaislöydös on hyvin yleinen ALS-potilailla.20 Oireet, kuten emotionaalinen epävakaus ja poikkeavat kallon alueen oireet, tukevat kaulan patologian erottamista ALS:sta. Lisäksi toisin kuin ALS:ssa, kohdunkaulan spondyloosi ei todennäköisesti aiheuta LMN-oireita käsien lihaksissa tai laajalle levinneitä fasikulaatioita21.

Erityisesti fasikulaatioiden esiintyminen bulbaari- ja lumbosakraalialueilla olisi ristiriidassa kaulapatologian diagnoosin kanssa.

Puhtaat motoriset ilmenemismuodot ja ilman sulkijalihasten toimintahäiriöitä eivät ole harvinaisia potilailla, joilla on kaularangan spondyloottista myelopatiaa, joka voi olla samankaltainen kuin ALS:n kliiniset ilmenemismuodot, jolloin voidaan käyttää termejä, kuten dissosioitunut motorinen heikkeneminen tai kaularangan spondyloottinen amyotrofia.

Tämän oireyhtymän patogeneesi voi olla posterolateraalisten osteofyyttien aiheuttamasta kompressiosta johtuva ventraalisen juuren selektiivinen vaurio; toisaalta anterioristen sarvisolujen vaskulaarinen vajaatoiminta voi johtua dynaamisesta napanuorakompressiosta. Tälle tilalle on ominaista segmentaalinen lihasatrofia ja neurogeeniset elektromyografiset (EMG) muutokset, jotka voivat olla monisegmentaalisia, mutta eivät niin diffuuseja kuin ALS:ssä.21 Näin ollen meidän on pidettävä kompressiivista radikulopatiaa raajan fokaalisten LMN-oireiden syynä. Lisäksi muut polyradikulopatioiden syyt, kuten neuplasmat (lymfooma tai leukemia), säteily ja infektiot (virus- ja spirokeetti-infektiot) voivat jäljitellä ALS:ää.

Hitaasti etenevän spastisen parapareesin erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon perinnöllinen spastinen parapareesi. Tämän sairauden erottaa kuitenkin toisistaan sukuhistoria yhdessä hyvin hitaasti etenevän sairauden, sulkijalihaksen häiriön sekä LMN:n, bulbaarisen ja hengitystieoireiden puuttumisen kanssa.21

Anterior Horn Cell

Kennedyn tauti, on aivorungon ja selkäytimen LMN:n X-sidonnainen häiriö, ja se ilmaantuu klassisesti kolmannella tai neljännellä vuosikymmenellä miehillä, ja siihen liittyy bulbaaristen, kasvojen ja raajojen lihasten atrofia ja heikkous; vapinaa, perioraalisia fasikulaatioita, lievää kognitiivista heikkenemistä, aistihäiriöitä ja merkkejä hormonitoiminnan häiriöistä, kuten diabetes mellitus, gynekomastia ja kivesten surkastuminen.22,23

Edellä mainittujen piirteiden lisäksi kohtalaisesti kohonnut kreatiinikinaasi (CK) ja matalaamplitudiset sensoriset hermojen toimintapotentiaalit (SNAP) voivat auttaa erottamaan sen ALS:sta. Diagnoosin varmistamiseksi suositellaan geenitestiä androgeenireseptorigeenin CAG-toistolaajentuman toteamiseksi.

Heksosaminidaasi A (Hex-A) on lysosomaalinen entsyymi, joka osallistuu gangliosidi GM2:n hajottamiseen. GM2:n kertyminen johtaa hermosolujen rappeutumiseen ja aiheuttaa monenlaisia neurologisia häiriöitä. Täydellinen puutos johtaa kuolemaan johtavaan lapsuusiän häiriöön, Tay-Sachsin tautiin. Entsyymin osittainen puutos aiheuttaa erilaisia aikuisiän neurologisia häiriöitä, joille on ominaista UMN:n ja LMN:n yhdistetty osallistuminen, pikkuaivojen ja ekstrapyramidaalisten hermojen toimintahäiriöt sekä psykoosi tai dementia.23 Se mainitaan usein ALS:n erotusdiagnoosissa, erityisesti epätyypillisissä tapauksissa. Tässä häiriössä EDX-tutkimukset voivat paljastaa näkyviä monimutkaisia toistuvia purkauksia neulan EMG:ssä ja epänormaaleja SNAP:eja.

Benigni monomeliaalinen amyotrofia on toinen erotusdiagnoosi, joka erityisesti jäljittelee monomeliaalisesti alkanutta ALSia. Se ilmenee tyypillisesti yhden raajan tai sen osan fokaalisena atrofiana ja heikkoutena ilman sensorisia toimintahäiriöitä, pääasiassa nuorilla miehillä toisella ja kolmannella vuosikymmenellä. Fasikulaatiot ovat selviä, ja refleksit voivat olla joko heikentyneet tai normaalit. Se voi edetä muutaman vuoden ajan ja lopulta vakiintua. Neula-EMG voi paljastaa suhteellisen harvoja fibrillaatiopotentiaaleja (toisin kuin ALS:ssa) sairastuneissa lihaksissa sekä neurogeenisiä motorisia toimintapotentiaaleja (MUAP) sekä kliinisesti sairastuneissa että sairastumattomissa raajoissa.

Lymfooma voi ilmaantua subakuutisti LMN-ilmiöinä tyypillisesti alaraajoissa. Harvoin lymfoomassa voi esiintyä sekä UMN- että LMN-oireiden yhdistelmä, joka muistuttaa ALS:ää. Lymfooman lisäksi Waldenströmin makroglobulinemia ja myelooma voivat esiintyä MND:n yhteydessä.

Paraneoplastinen enkefalomyeliitti voi esiintyä pelkkänä motoneuronihäiriönä ALS:n tavoin, ja sensoriset ja autonomiset piirteet sekä ataksia ilmenevät myöhemmin. Liitännäisneuronivasta-aineita, voidaan havaita. Amphiphysiinivastainen oirekuva on yleensä PLS:n kaltainen, mutta toisin kuin todellinen PLS, se pahenee nopeasti. Anti-Ma:han liittyvä häiriö vaihtelee, mutta se voi olla etenevän lihasatrofian kaltainen.24 ALS:n yhteys kiinteään pahanlaatuiseen kasvaimeen on melko epäselvä.

Säteily, joka kohdistuu retroperitoneaaliseen alueeseen tai selkärangan alueelle, voi aiheuttaa puhtaan LMN-oireyhtymän lumbosakraaliseen segmenttiin, mikä simuloi LMN:n puhkeamista alkavaa ALS:ää. Se voi ilmetä useita vuosia säteilytyksen jälkeen. Myokymaattiset purkaukset ja ratkaisemattomat johtumissalpaukset ovat tunnusomaisia elektrodiagnostisia (EDX) piirteitä.25

Polion jälkeisessä oireyhtymässä esiintyvä fokaalinen lihasheikkous ja -rappeutuminen etenee hitaasti muille alueille monien vuosien kuluessa, ja toisin kuin ALS, se ei yleensä aiheuta kuolemaa. Lisäksi siihen ei liity UMN:ää.26

Perifeeriset neuropatiat

Multifokaalinen motorinen neuropatia, johon liittyy johtumisen esto, on toinen ALS:ää jäljittelevä sairaus. Se ilmenee fokaalisena motorisena heikkoutena, yleensä distaalisessa yläraajassa, ja siihen liittyy usein faskikulaatioita ja kramppeja. Se on miesvaltainen (3:1) ja puhkeaa nuorempana (keskimäärin 40 vuotta), eikä yli 70-vuotiaita tapauksia ole raportoitu.

Se etenee hitaasti, yleensä kuukausien tai jopa vuosien kuluessa. Tärkeä johtolanka diagnoosille on se, että lihasten surkastumista ei tapahdu hyvin merkittävästä heikkoudesta huolimatta vasta taudin myöhäisessä vaiheessa. Edellä mainittujen diagnostisten vihjeiden lisäksi GM1-vasta-aine ja hermojohtokykytutkimuksen johtumissalpa voivat erottaa tämän häiriön toisistaan.

Neuromuskulaarisen transmissioelimistön (NMT) häiriöt

Yleisin NMT-häiriö, joka liittyy eristettyyn tai lähes eristettyyn bulbaariseen toimintahäiriöön, on myasthenia gravis (MG). MG:tä diagnosoidaan toisinaan virheellisesti MND:ksi ja viz. Lihasväsymystä, jota pidetään MG:n ominaispiirteenä, esiintyy potilailla, joilla on muitakin neuromuskulaarisia häiriöitä, mukaan lukien MND. EDX-tutkimus ei välttämättä ole MND:n diagnoosi bulbaarisessa taudissa, mutta sen pitäisi auttaa sulkemaan pois primaariset NMT-häiriöt, kuten MG. MG:n hoitoon käytetyt kolinesteraasin estäjät voivat lievittää ohimenevästi oireita MND:ssä.26

Lihassairaudet

Okulofaryngeaalinen lihasdystrofia voi simuloida bulbaarisesti alkavaa ALS:ää, mutta toisin kuin ALS:ssä, se koskee tavallisesti silmäluomien ja ekstraokulaaristen silmien lihaksia. Niissä harvinaisissa tapauksissa, joissa ilmenee bulbaarisia oireita ja joissa ekstraokulaarinen osallistuminen on vähäistä tai sitä ei ole lainkaan, voidaan tarvita lihasbiopsia, jotta se voidaan erottaa MND:stä.

Toinen houkutteleva sairaus on eristetty kaulan ojentajamyopatia, joka esiintyy iäkkäillä henkilöillä, joilla pää on pudonnut, ja johon liittyy merkkejä kaularangan paraspinaalilihasten aktiivisesta denervaatiosta MND:n tapaan, mutta heikkous ei leviä muille alueille.

Distaalisten lihasten osallisuuden, kivuttoman epäsymmetrisen heikkouden ja nielemisvaikeuksien vuoksi inkluusiokehon myosiitti (inclusion body myositis -IBM) voi matkia ALS:ää. Faskikulaatioita ja UMN-oireita ei kuitenkaan ilmeisesti esiinny. Seerumin kohonnut CK, joka ylittää denervaation kannalta kohtuulliset titterit (> 1000 IU/L), voi olla laboratoriovihje, vaikka se voi olla normaali. Fenotyyppisten yhtäläisyyksien lisäksi EMG:ssä voi näkyä neurogeenisiä MUAP:eja, joissa on fibrillointipotentiaalia, kuten ALS:ssä.

Siten voi olla tarpeen tehdä lihasbiopsia IBM:n vahvistamiseksi reunimmaisten vacuolien ja intranukleaaristen sulkeumien perusteella.

Systeeminen sairaus

Kilpirauhasen liikatoiminta voi olla väärässä diagnoosissa, koska se on ALS. Siinä esiintyy kortikospinaaliradan oireita (hyperrefleksia), fasikulaatioita, laihtumista ja heikkoutta. Yleensä esiintyy kuitenkin myös muita systeemisiä oireita, kuten lämpöintoleranssia, ahdistuneisuutta, vapinaa, takykardiaa ja unettomuutta. On järkevää sisällyttää kilpirauhasen toimintakoe ALS-potilaiden seulonta-arviointiin (taulukko 3). Hyperparatyreoosissa voi esiintyä heikkoutta, ja se voi jäljitellä LMN-alkuista ALS:ää. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektio voi myös kliinisesti jäljitellä ALS:ää. Retrospektiivisessä katsauksessa, jossa tarkasteltiin 1700 tapausta HIV-positiivista potilasta, joilla oli neurologisia oireita, dokumentoitiin kuusi tapausta, jotka esiintyivät ALS:n kaltaisena oireyhtymänä.27

Kussakin tapauksessa retroviruslääkehoidosta oli hyötyä joko taudin vakauttamisessa tai parantamisessa. Kaiken kaikkiaan potilaat olivat nuorempia kuin tyypilliset ALS-potilaat, merkit ja oireet osoittivat UMN:n ja LMN:n osallisuutta, ja taudin puhkeaminen oli tyypillisesti monomeelistä, jota seurasi nopea leviäminen muille alueille viikkojen kuluessa.

Benignit faskikulaatiot esiintyvät yleensä alle 30-vuotiaina, ja niiden taudinkulku on kuukausien tai vuosien kuluessa relapsoiva-remittoiva. Sillä ei ole muita neurologisia poikkeavuuksia. Niitä esiintyy monenlaisissa häiriöissä, ja ne ovat yleisiä normaaliväestössä.

Faskikulaatiot, joihin liittyy MND, ovat tyypillisesti oireettomia eivätkä ne tunnista ennen kuin lääkäri havaitsee ne. Ne ovat diffuuseja ja harvoin ovat esittelevä oire. Se poikkeaa hyvänlaatuisista fasikulaatioista.

Lihaksen fasikulaatioita ilman heikkoutta olisi pidettävä hyvänlaatuisena ilmiönä, vaikka seuranta (joskus 6 kuukautta tai enemmän) saattaakin olla tarpeen sen hyvänlaatuisuuden varmistamiseksi.

Neulan EMG:llä on erityispiirteitä, joiden avulla voidaan erottaa hyvänlaatuiset ja MND:hen liittyvät fasikulaatiot toisistaan.

Viimeisillä on yleensä monimutkainen aaltomuoto (neurogeeninen MUAP), ne voivat aiheutua nivelen siirrosta ja niihin liittyy muita EDX-piirteitä, jotka viittaavat etusarven etusolmukesolujen laajalle levinneeseen häiriöön.28-36.