Abstract
Primäärisen mahalaukun diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman (PG-DLBCL) hoitomuodot ovat muuttuneet merkittävästi viime vuosikymmeninä. PG-DLBCL-potilaiden kliinisen lopputuloksen suuntauksista on kuitenkin raportoitu vain vähän tietoa. Tässä teimme retrospektiivisen analyysin käyttäen SEER-tietokantaa (Surveillance, Epidemiology, and End Results) vertaillaksemme PG-DLBCL-potilaiden selviytymissuuntauksia vuodesta 1973 vuoteen 2014. Potilaat jaettiin kahteen aikakauteen diagnoosivuoden perusteella suhteessa immunoterapiaan anti-CD20-vasta-aineella rituksimabilla, joka hyväksyttiin vuonna 1997 ja josta tuli laajasti käytetty lääke vuonna 2000. PG-DLBCL-potilaiden, joille oli diagnosoitu PG-DLBCL vuosien 2001-2014 aikakautena (), eloonjäämismahdollisuudet paranivat merkittävästi verrattuna vuosien 1973-2000 aikakautena () diagnosoituihin potilaisiin (), ja 5 vuoden kokonaiseloonjäämisprosentti oli 53 % ja 47 % (). Monimuuttuja-analyysi osoitti, että vuosien 2001-2014 aikakausi (HR = 0,892, ) oli yhteydessä alhaisempaan kuolleisuuteen ja että iäkkäämmät potilaat, mustaihoinen rotu, pitkälle edennyt vaihe ja miespuolinen sukupuoli olivat yhteydessä huonoon ennusteeseen. Vaikka PG-DLBCL:n hoitotulokset ovat parantuneet merkittävästi ajan myötä, tarvitaan tehokkaampia hoitoja iäkkäille potilaille, jotta heidän eloonjäämisensä paranisi entisestään.
1. Johdanto
Primäärinen mahalaukun diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (PG-DLBCL) on yleisin ekstranodaalinen non-Hodgkin-lymfooma (NHL) . Tämäntyyppistä lymfoomaa sairastavilla potilailla on taipumus esiintyä rajoitetussa vaiheessa, ja heidän ennusteensa on suhteellisen suotuisa . Varhaiset tutkimukset suosivat radikaalia gastrektomiaa ensimmäisenä vaihtoehtona PG-DLBCL:n hoidossa, koska sillä on merkitystä tämän taudin diagnosoinnissa, vaiheistuksessa ja hoidossa . Viimeaikaisen diagnostisen tekniikan kehittymisen, aggressiivisempien kemoterapiaohjelmien saatavuuden ja mahalaukun resektion aiheuttamien komplikaatioiden aiheuttaman huolen myötä leikkaus on kuitenkin korvattu kemoterapialla ja sädehoidolla PG-DLBCL:n hoidossa. Useat tutkijat jopa ehdottivat, että leikkaus olisi jätettävä pois, sillä heidän mukaansa ei-kirurgisen ryhmän kokonaiselossaoloaika (OS) ei ollut huonompi kuin kirurgisen ryhmän. Heidän havaintonsa viittaavat siihen, että kemoterapiaa yhdessä säteilyn kanssa tai ilman sitä voidaan suosia.
CD20-vasta-ainetta rituksimabia testattiin B-solulymfoomien hoidossa 1990-luvun lopulla, ja FDA hyväksyi sen marraskuussa 1997. Rituksimabin lisääminen CHOP:n kaltaisiin kemoterapiahoitoihin on parantanut monien B-soluista NHL:ää sairastavien alatyyppien potilaiden hoitotuloksia, mikä on parantanut eloonjäämisaikaa 10-30 %. On kuitenkin epäselvää, voisiko rituksimabi parantaa PG-DLBCL-potilaiden elossaoloaikaa, kuten eri yksittäisten laitosten tutkimusten ristiriitaiset tulokset osoittavat.
Vaikka PG-DLBCL:n hoitostrategioissa on viimeisten kahden vuosikymmenen aikana tapahtunut merkittäviä muutoksia, kuten leikkausten vähentäminen, intensiivisempien solunsalpaajahoito-ohjelmien saatavuus ja rituksimabin käyttö, näiden muutosten vaikutus potilaiden eloonjäämiskykyyn on vielä selvittämättä. Tässä tutkimuksessa käytettiin SEER-tietokantaa (Surveillance, Epidemiology, and End Results), ja sen tavoitteena oli verrata PG-DLBCL:n kliinisen lopputuloksen muutoksia kahden viime aikakauden aikana (1973-2000 ja 2001-2014) Yhdysvalloissa, tunnistaa, mihin alaryhmiin sukupuolen, rodun, vaiheen ja iän suhteen tämä saattaa vaikuttaa eniten, ja arvioida julkaistussa kirjallisuudessa raportoitujen lopputulosten eroavaisuuksia suhteessa tässä tutkimuksessa saatuihin tuloksiin.
2. Menetelmät
2.1. Tutkimusmenetelmät. Tietolähde
Tämän tutkimuksen tietolähde oli Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (National Cancer Institute) SEER-tietokanta (Surveillance, Epidemiology, and End Results). SEER on ohjelma, joka kerää ja julkaisee syövän ilmaantuvuutta, hoitoa ja eloonjäämistä koskevia tietoja väestöpohjaisista syöpärekistereistä, jotka edustavat noin 28 prosenttia Yhdysvaltojen väestöstä . SEER-18:n 18 rekisteriin kuuluu noin 25 prosenttia valkoihoisesta väestöstä, 26 prosenttia mustaihoisesta väestöstä, 38 prosenttia latinalaisamerikkalaisesta väestöstä, 44 prosenttia Amerikan intiaaneista ja Alaskan (A/PI) väestöstä, 50 prosenttia aasialaisista ja 67 prosenttia Havaijin ja Tyynenmeren saarten asukkaista . Näihin 18 SEER-rekisteriin kuuluvat Atlanta, Detroit, Suur-Kalifornia, Suur-Georgia, Havaiji, Iowa, Kentucky, Los Angeles, New Mexico, New Jersey, Georgian maaseutu, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, Alaskan alkuperäisväestön kasvainrekisterit, Louisiana ja Utah. Tutkimuskohortti
SEER-tietokannassa käytetään syövän histologian ja topografian luokitteluun kansainvälisen onkologisen tautiluokituksen (ICD-O-3) kolmatta painosta. Tässä tutkimuksessa PG-DLBCL-potilaat tunnistettiin käyttämällä ICD-O-3-koodeja histologian (9680 diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma , NOS ja 9684, malig. lymfooma, suurisoluinen B-lymfooma, diffuusi ja immunoblastinen) ja mahalaukun anatomisen sijainnin (ICD-O-3-topografiakoodi: C16) osalta.
Tälle tutkimukselle otettiin mukaan potilaat, joilla oli vuosien 1973 ja 2014 välisenä aikana diagnosoitu PG-DLBCL. Poimimme suoraan PG-DLBCL-tiedot, mukaan lukien diagnoosivuosi, ikä diagnoosihetkellä, rotu/etnisyys, kliininen vaihe, sukupuoli, suunnattu leikkaus, sädehoidon uudelleenkoodaus, elossaoloaika ja elintila SEER∗Stat-ohjelmiston avulla. Potilaat jaettiin diagnoosivuoden perusteella kahteen aikakausiryhmään, 1973-2000 tai 2001-2014. Viimeisimmän aikakauden odotettiin heijastavan leikkausten vähentynyttä käyttöä, paljon intensiivisempien kemoterapiahoitojen soveltamista, rituksimabin saatavuutta ja tukihoidon kehittymistä. Aikakauden vaikutus eloonjäämiseen stratifioitiin edelleen iän (<60 vuotta ja ≥60 vuotta), rodun (valkoiset, mustat ja muut), sukupuolen (miehet ja naiset) ja taudin vaiheen (rajoitettu, Ann Arbor I ja II, pitkälle edennyt sekä Ann Arbor III ja IV) mukaan. Koska vaihetietoja oli saatavilla vasta vuoden 1983 jälkeen DLBCL:n osalta, aikakauden vaikutus vaiheeseen perustuvaan eloonjäämiseen on siksi rajoitettu kahteen ajanjaksoon: 1983-2000 ja 2001-2014. Diagnoosin aikakautta, ikää, rotua, vaihetta ja sukupuolta koskevista muuttujista tehtiin sekä univariaatti- että monimuuttuja-analyysejä, jotta voitiin arvioida niiden ennustearvoa eloonjäämiselle. Monimuuttuja-analyysiin otettiin mukaan vain ne tapaukset, joiden rotu- ja vaihetiedot olivat tiedossa.
2.3. Tilastollinen analyysi
Tilastollinen analyysi tehtiin käyttäen SEER∗Stat 8.3.5 ja Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 -ohjelmistoa (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrät piirrettiin ja eloonjäämiserojen vertailuun käytettiin log-rank-testiä. Monimuuttuja-analyysia, jossa käytettiin Coxin suhteellisia vaaramalleja, käytettiin diagnoosiajan, rodun, iän, sukupuolen ja taudin vaiheen vaikutuksen määrittämiseksi eloonjäämiseen. Arvoa < 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä f.
3. Tulokset
3.1. Potilaiden ominaisuudet ja hoitosuuntaukset
Vuosina 1973-2014 SEER-tietokantaan oli rekisteröity yhteensä 7051 PG-DLBCL-potilasta. Heistä 2865 tapausta diagnosoitiin vuosina 1973-2000 ja 4186 tapausta vuosina 2001-2014. Molempien aikakausien potilasominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Tässä tutkimuksessa analysoituihin PG-DLBCL-tapauksiin kuului 3944 (55,9 %) miestä ja 3107 (44,1 %) naista. Suurin osa potilaista (5692, 80,7 %) oli valkoihoisia, 528 (7,5 %) mustaihoisia ja 793 (11,2 %) muunrotuisia. Vaiheistustietoja oli saatavilla vain vuoden 1983 jälkeen diagnosoitujen potilaiden osalta. Niistä potilaista, joiden taudin vaihe oli tiedossa, 4184 tapausta (59,3 %) oli varhaisen vaiheen potilaita (Ann Arbor -vaiheet I ja II) ja 1962 tapausta (27,8 %) oli pitkälle edenneen vaiheen potilaita (Ann Arbor -vaiheet III ja IV) PG-DLBCL:ssä.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Analyysi ei sisällä tuntemattomia tai puuttuvia arvoja.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Seur-tietokannasta saatavilla olevien potilaiden hoitotietojen analyysi paljasti PG-DLBCL:n hoitostrategiassa tapahtuneen huomattavia muutoksia viimeisten vuosikymmenien aikana. Leikkauksen käyttö on vähentynyt70,3 prosentista vuosina 1973-1980 alle 10 prosenttiin vuosina 2011-2014, kun taas sädehoidon käyttö väheni 36,4 prosentista vuosina 1973-1980 alle 20 prosenttiin vuosina 2011-2014 (kuva 1). Kemoterapian ja immunoterapian yhdistelmästä on tullut PG-DLBCL:n yleishoito viime vuosina.
(a)
(b)
3.2. Kliiniset tulokset
Koko PG-DLBCL-populaation 5 vuoden kokonaiselossaoloaika (OS) oli 51 %. Kuten kuvasta 2 käy ilmi, vuosina 2001-2014 diagnosoitujen potilaiden 5 vuoden OS oli 53 %, mikä merkitsee merkittävää parannusta vuosien 1973-2000 aikakauteen verrattuna (47 %, ).
Iällä näyttäisi olevan aikakaudesta riippumatta suuri vaikutus potilaan eloonjäämiseen. Eloonjäämisluvuissa havaittiin parannuksia molempien aikakausien välillä vain alle 60-vuotiailla potilailla, joiden viiden vuoden OS parani 56 %:sta 68 %:iin (kuva 3(a)). Kokonaiselossaoloaika ei parantunut 60-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla (kuva 3(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Potilaiden eloonjäämisajan arvioinnissa havaittiin suuntaus, jonka mukaan eloonjäämisajan paraneminen on ollut havaittavissa kaikkien rotujen osalta vuosien 2001-2014 aikakautena (kuvio 4), vaikkakin joissakin roturyhmissä tällainen paraneminen ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä tapausten vähäisen määrän vuoksi. Mustaihoisten potilaiden kokonaistulokset pysyivät suhteellisen huonoina muihin rotuihin verrattuna, jopa viime aikakaudella. Selviytymisaika parani miespotilailla, joilla oli rajallinen ja pitkälle edennyt tauti (kuvio 5). Vaihe liittyy edelleen olennaisesti eloonjäämiseen, jopa viimeisimmän aikakauden aikana. Henkilöillä, joilla tauti oli rajallisessa vaiheessa, oli pienempi kuolemanriski kuin potilailla, joilla tauti oli pitkälle edenneessä vaiheessa. Mielenkiintoista on, että kokonaiselossaoloaika parani pääasiassa miespotilailla (kuva 6).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(b)
. DLBCL-potilailla taudin vaiheen mukaan. Sinisellä ja vihreällä värikäyrällä on merkitty potilaat, jotka on diagnosoitu vuosina 1973-2000 ja 2001-2014.
(a)
(b)
(a)
(b)
3.3. Univariaatti- ja monimuuttuja-analyysi
Univariaattianalyysissä todettiin, että tauti, joka diagnosoitiin viimeisimpänä aikakautena (2001-2014), nuorempi ikä ja rajattu vaihe liittyivät parempaan eloonjäämiseen, ja musta rotu liittyi huonoon eloonjäämiseen (taulukko 2). Monimuuttujaisessa Cox-regressiossa (taulukko 2) viimeaikaisella aikakaudella diagnosoidulla potilaalla oli pienempi kuolemanriski verrattuna edellisellä aikakaudella diagnosoituun potilaaseen (2001-2014 aikakausi verrattuna 1973-2000 aikakauteen: HR = 0,892 (0,836-0,952)). Yli 60-vuotiaiden, mustaihoisten, pitkälle edenneiden ja miespuolisten potilaiden OS oli huonompi (taulukko 2). Nämä tulokset olivat yhdenmukaisia yksimuuttuja-analyysin tulosten kanssa.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Pohdinta
PG-DLBCL:n hoitomuodot ovat viime vuosikymmeninä siirtyneet kirurgiasta hoidon tärkeimpänä tukipilarina konservatiivisempaan lähestymistapaan, jossa käytetään systeemistä immunokemoterapiaa sädehoidon kanssa tai ilman . Nykyisen mahalaukun konservatiivisen hoitomenetelmän teho on yhtä hyvä tai parempi kuin mahalaukun resektion. Tässä väestöpohjaisessa tutkimuksessa raportoimme ensimmäistä kertaa, että SEER-tietokantaan rekisteröityjen PG-DLBCL-potilaiden kokonaiselossaoloaika on parantunut kahden aikakauden aikana 47 prosentista vuosina 1973-2000 53 prosenttiin vuosina 2001-2014. Tämä parannus oli merkittävin valkoihoisilla, nuoremmilla ja miespuolisilla potilailla.
PG-DLBCL-potilaiden elossaoloajan paraneminen voi johtua uusista hoitomuodoista ja paremmasta tukihoidosta. Saksalaisen monikeskustutkimusryhmän satunnaistamaton tutkimus osoitti, että viiden vuoden eloonjäämisaste oli vertailukelpoinen ei-kirurgisen ryhmän ja leikkausryhmän välillä potilailla, joilla oli ekstranodaalinen DLBCL . PG-DLBCL:n gastrektomiaa ei sinänsä suositella, paitsi hätätilanteissa, kuten vakavan verenvuodon tai perforaation yhteydessä. Tällä hetkellä suurin osa lääkäreistä hyväksyy säteilykonsolidaation, jota seuraa kemoterapia rituksimabin kanssa tai ilman rituksimabia varhaisvaiheen taudin ja systeemisen taudin hoidossa. Rituksimabin lisääminen solunsalpaajahoitoon, kuten CHOP-hoitoon, on vahvistetusti parantanut merkittävästi aggressiivista B-solujen NHL:ää sairastavien potilaiden kokonaiselossaoloaikaa. On kuitenkin edelleen kiistanalaista, voidaanko rituksimabia sisältävällä hoidolla saavuttaa eloonjäämishyöty PG-DLBCL:ssä. Olszewski ym. raportoivat, että rituksimabin lisääminen CHOP:hen voisi parantaa ekstranodaalista DLBCL:ää sairastavien iäkkäiden potilaiden eloonjäämisaikaa ja vähentää lymfoomaan liittyvää kuolemantapausta ruoansulatuskanavan DLBCL:ssä . Sohn ja muut havaitsivat kuitenkin, että rituksimabin lisääminen ei vaikuttanut PG-DLBCL-potilaiden hoitotuloksiin . Jang ym. raportoivat myös, että rituksimabin lisääminen CHOP-hoitoon ei tuota hyötyä potilailla, joilla on primaarinen ekstranodaalinen DLBCL, vaikka erityisiä ekstranodaalisia paikkoja ei eritelty .
Tutkimuksemme yksi tärkeä havainto on alle 60-vuotiaiden potilaiden eloonjäämisajan merkittävä paraneminen . Todennäköisin syy on se, että nuorilla potilailla on paremmat mahdollisuudet saada intensiivistä kemoterapiaa ja uutta lääkehoitoa. Alle 60-vuotiaiden potilaiden kokonaistulokset ovat kuitenkin edelleen epätyydyttäviä. Jopa viime aikakaudella viiden vuoden kokonaiselossaoloaika oli vain 68 prosenttia. Valitettavasti 60-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden tulokset olivat paljon huonommat, sillä vain 42 prosenttia heistä selviytyi 5 vuotta diagnoosin jälkeen vuosina 2001-2014.
Liberaalia leukosyövän (DLBCL) sairastavien potilaiden rotujen väliset erot on raportoitu aiemmin. Tutkimuksemme osoitti mustaihoisten potilaiden huonommat tulokset verrattuna valkoisiin ja muihin rotuihin. Mahdollisia selityksiä voisi olla se, että DLBCL:ää sairastavilla mustilla potilailla oli diagnoosihetkellä todennäköisemmin epäedullisia ennustetekijöitä: pitkälle edennyt tauti, B-oireet ja ekstranodaaliset paikat . Alhaisempi hoitotiheys ja hoidon viivästynyt aloitus saattoivat myös vaikuttaa huonoon kliiniseen lopputulokseen.
Sukupuolen suhteen miespotilaiden eloonjääminen parani merkittävästi. Taustalla oleva mekanismi oli suurelta osin tuntematon. Yksi mahdollinen selitys voisi olla elämäntapamuutokset, kuten tupakoinnin lopettaminen.
Vaihe on DLBCL:n itsenäinen ennustetekijä. On kuitenkin syytä huomata, että SEER-tietokannassa viiden vuoden kokonaiselossaoloaika oli varhaisessa vaiheessa olevilla potilailla viime aikakaudella vain noin 56 %, mikä on alhaisempi kuin yhden laitoksen kliinisissä tutkimuksissa raportoidut luvut. Southwest Oncology Groupin (SWOG) satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa varhaisen vaiheen potilailla, joita hoidettiin kolmella CHOP-syklillä yhdessä RT:n kanssa, viiden vuoden elossaoloaika oli 82 % ja kahdeksan CHOP-sykliä saaneilla potilailla 72 %. Japanilaisessa vaiheen II tutkimuksessa, jossa arvioitiin varhaisvaiheen PG-DLBCL:n ei-kirurgista hoitoa, todettiin, että 2 vuoden käyttöikä oli 94 % . Rituksimabi-aikakaudella Tanaka ja muut raportoivat, että kolmen vuoden käyttöikä oli 90 % potilailla, joilla oli paikallinen tauti, ja 64 % potilailla, joilla tauti oli pitkälle edennyt . SEER-analyysin ja yksittäisten laitosten tekemien tutkimusten tulosten väliseen ristiriitaan vaikuttavat mahdollisesti SEER-analyysiin liittyvät luontaiset puutteet. SEER-tietokannasta ei ole saatavilla tietoja erityisestä hoitomuodosta ja hoidon kestosta. Tämän vuoksi on vaikea määrittää, mikä osuus PG-DLBCL-potilaista todella sai rituksimabia ja muita kemoterapiahoitoja. Keskitetyn patologisen tarkastuksen ja keskitetyn kuvantamistarkastuksen puuttuminen voisi johtaa siihen, että SEER-18:n eri rekistereissä olevien potilaiden patologinen diagnoosi ja vaiheistus olisivat yhdenmukaisia. Nämä rajoitukset todennäköisesti vaikuttavat osaltaan edellä kuvattuun ristiriitaan.
Kuitenkin SEER-tiedot, joissa on yli 7000 PG-DLBCL-potilasta, osoittavat, että vaihe ja ikä ovat edelleen vahvoja ennustetekijöitä. Tuloksissa on edelleen rotuun perustuvia eroja. Vaikka eloonjäämisennuste parani molempien aikakausien välillä, iäkkäillä potilailla oli edelleen huono ennuste. Huolimatta eloonjäämisajan huomattavasta paranemisesta viime aikakautena PG-DLBCL-potilaiden kokonaiseloonjääminen on edelleen epätyydyttävä. Tarvitaan tehokkaampia terapeuttisia lähestymistapoja, jotta PG-DLBCL-potilaiden kliinistä lopputulosta voidaan edelleen parantaa.
Tietojen saatavuus
Tässä tutkimuksessa analysoidut tietokokonaisuudet ovat saatavilla SEER-tietokannassa, ja ne ovat saatavissa osoitteesta: https://seer.cancer.gov.
Erityisintressiristiriidat
Kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.
Tekijöiden panos
Pan-pan Liu ja Yi Xia osallistuivat tähän työhön yhtä suurella osuudella.
Kiitokset
Työtä on tuettu Kiinan Guangzhoun tiede- ja teknologiaohjelman apurahoilla (nro. 201804010483), Kiinan kansallisesta luonnontieteellisestä säätiöstä (nro. 81502573 ja 81600154) ja Sun Yat-senin yliopiston nuorten opettajien rahastosta (nro. 16ykpy20).