Vuonna 1920 Shrinersin keisarillinen kokous pidettiin Portlandissa, Oregonissa. Tuon istunnon aikana jäsenistö hyväksyi yksimielisesti päätöslauselman, jonka oli esittänyt W. Freeland Kendrick, joka (toimiessaan keisarillisena potentaattina) esitti päätöslauselman, jolla perustettiin Shriners Hospitals for Children. Järjestelmän ensimmäinen sairaala avattiin vuonna 1922 Shreveportissa, Louisianassa. Se tarjosi lasten ortopedistä hoitoa.
Shriners Hospitals for Children teki tiivistä yhteistyötä Yhdysvaltain eteläisen komentokeskuksen ja muiden sotilasjohtojen kanssa, mukaan lukien armeija ja ilmavoimat, Guatemalan yhdistetyt sotilasjoukot ja Yhdysvaltain suurlähetystön välityksellä Yhdysvaltain terveysministeriön & humanitaarisesta & palvelusta vastaava ministeriö ja U.USA:n ulkoministeriön kautta järjestämään lääketieteellisiä viisumeja ja kuljetuksia Yhdysvaltoihin, ”globaalilla sitoutumisella lapsiin ympäri maailmaa”.
Vuonna 1962 Shriners of North America osoitti 10 miljoonaa dollaria kolmen palovammaisten lasten hoitoon ja kuntoutukseen erikoistuneen sairaalan perustamiseen. Vierailtuaan 21 yliopistopohjaisessa hoitolaitoksessa päätettiin rakentaa ensimmäinen lasten palovammasairaala University of Texas Medical Branchin kampukselle Galvestoniin, Teksasiin.
Vuonna 1994 alan julkaisu Chronicle of Philanthropy julkaisi suurimman hyväntekeväisyys- ja voittoa tavoittelemattomien organisaatioiden suosiota ja uskottavuutta koskevan tutkimuksen tulokset. Tutkimus osoitti, että Shriners Hospitals sijoittui yhdeksänneksi ”suosituimmaksi hyväntekeväisyysjärjestöksi / voittoa tavoittelemattomaksi järjestöksi Amerikassa” yli sadan tutkitun hyväntekeväisyysjärjestön joukosta, ja 40 prosenttia yli 12-vuotiaista amerikkalaisista valitsi Shriners Hospitalsin kohdalla vaihtoehdon ”Rakastan” ja ”Tykkään paljon”.
Syyskuussa 2008 Galvestonissa sijaitseva Shriners Hospitals kärsi huomattavia vahinkoja hurrikaani Ike:n seurauksena. Sairaala suljettiin tuolloin remontin ajaksi, ja akuutteja palovammoja sairastavia lapsia hoidettiin muissa Shriners Hospital for Children -sairaaloissa. Shriners-sairaalat olivat harkinneet sulkemista Shreveportissa, Louisianassa, Greenvillessä, Etelä-Carolinassa, Eriessä, Pennsylvaniassa, Spokanessa, Washingtonissa, Springfieldissä, Massachusettsissa ja Galvestonissa, Teksasissa, jolloin yhteensä 225 vuodepaikkaa poistettiin. Heinäkuussa 2009 Shriners National Convention äänesti kuitenkin ylivoimaisesti sairaaloiden sulkemista vastaan ja Galvestonin laitoksen korjaamisen ja uudelleen avaamisen puolesta.
Vuonna 2009 sairaaloiden toimitusjohtaja Douglas Maxwell sanoi sairaaloiden toimitusjohtajan Douglas Maxwellin ja muiden Shriners-järjestön jäsenten luottavan siihen, että sairaalajärjestelmä pystyy pysymään maksukykyisenä pitkällä aikavälillä, vaikka lahjoitusrahasto supistui huonon taloustilanteen vuoksi kahdeksasta miljardista dollarista viiteen miljardiin dollariin vajaassa vuodessa. Maxwell totesi heinäkuussa 2009, että joistakin laitoksista voi tulla avokirurgisia keskuksia ja että ne alkavat hyväksyä vakuutusmaksuja (useimmista hoidoista) ensimmäistä kertaa sairaaloiden 87-vuotisen historian aikana. Maxwell sanoi, että palovammoista, ortopedisistä sairauksista, selkäydinvammoista ja suulakihalkioista kärsiviä lapsia hoidetaan jatkossakin maksutta heidän perheilleen.
Toukokuussa 2015 Shriners Hospitals for Childrenistä tuli Mayo Clinic Care Networkin jäsen, joka on valtakunnallinen organisaatioiden verkosto, joka on sitoutunut palvelemaan potilaita ja heidän perheitään aiempaa paremmin lääkäreiden yhteistyön avulla.