Histamiini on kemiallinen sanansaattaja, jota L-histidiinidekarboksylaasi syntetisoi aminohappo histidiinistä. Sillä on tärkeä rooli immunoregulaatiojärjestelmässä ja akuutissa ja kroonisessa allergisessa tulehduksessa sitoutumalla neljään reseptorien alatyyppiin H1, H2, H3 ja H4, jotka on kuvattu heptaelinmuotoisiksi transmembraanimolekyyleiksi, jotka aktivoivat spesifisiä G-proteiineja. Nämä reseptorit, jotka sijaitsevat erilaisten solurakenteiden (syöttösolut, endoteelisolut, sensoriset hermokuidut, keuhkoputkien sileä lihas) kalvoilla, aiheuttavat erilaisia biologisia vaikutuksia: Vasodilataatio, verisuonten läpäisevyyden lisääntyminen, kutina, sileän lihaksen supistuminen, sepelvaltimoiden kouristukset, uni-valverytmin säätely. Histamiinin vuorovaikutus H1-reseptorien kanssa johtaa mahdollisesti antigeeniä esittelevien solujen kapasiteetin lisääntymiseen, histamiinin ja muiden välittäjäaineiden vapautumiseen syöttösoluista ja basofiileistä, mikä saa aikaan solujen adheesiomolekyylien ilmentymisen ja eosinofiilien ja neutrofiilien kemotaksian.

H1-antihistamiinit otettiin kliiniseen käyttöön vuonna 1942, ja sen jälkeen maailmanlaajuisesti on ollut saatavilla yli 45 H1-antihistamiinia, jotka edustavat suurinta allergisten tautien hoidossa käytettävien lääkkeiden luokkaa. H1-antihistamiinit luokitellaan toiminnallisesti kahteen ryhmään: Ensimmäisen sukupolven ja toisen sukupolven antihistamiinit. Vanhemmat, niin sanotut ensimmäisen sukupolven H1-antihistamiinit, kuten kloorifeniramiini, difenydramiini, doksipiini ja hydroksitsiini, metaboloituvat suun kautta tai parenteraalisesti annettuna maksassa ja erittyvät suurelta osin virtsaan. Farmakologinen vaikutus alkaa 30-60 minuutin kuluttua ja kestää noin 4-6 tuntia. Ensimmäisen sukupolven antihistamiineille on ominaista heikko reseptoriselektiivisyys, minkä vuoksi niihin liittyy haittavaikutuksia, kuten antimuskariinisia, antialfa-adrenergisiä ja antiseerotoniinergisiä vaikutuksia. Systeemisesti annosteltuna ne voivat myös aiheuttaa uneliaisuutta, sedaatiota ja somnolenssia veri-aivoesteen ylittämisen seurauksena. Ensimmäisen sukupolven H1-antihistamiineista kloorifeniramiinia käytetään vielä nykyäänkin eniten erityisesti vakavien systeemisten allergisten reaktioiden, kuten elintarvikkeisiin, lääkkeisiin tai Hymenoptera-hyönteisiin kohdistuvista haittavaikutuksista johtuvan anafylaksian, kiireelliseen hoitoon ja ehkäisyyn. Kloorifeniramiinin esilääkitystä määrätään myös yhdessä systeemisten kortikosteroidien kanssa potilaille, joilla on ollut vakavia allergisia reaktioita ennen leikkausta.

1980-luvulla otettiin käyttöön uudempia toisen sukupolven H1-antihistamiineja, joita kuvailtiin ei-sedatoiviksi. On osoitettu, että toisen sukupolven H1-antihistamiinit läpäisevät veri-aivoesteen huomattavasti pienemmässä määrin kuin edeltäjänsä, mikä vähentää H1-antihistamiinin pitoisuutta keskushermoston tasolla . Hiljattain on osoitettu, että uusi H1-antihistamiini, bilastiini, ei läpäise veriaivoestettä, koska se on suuren molekyylipainon proteiinin P-glykoproteiinin substraatti, mikä lisää tämän lääkkeen turvallisuusprofiilia .

Toisen sukupolven H1-antihistamiinin annostelu voi tapahtua suun kautta, paikallisesti nenän kautta, silmän kautta ja ihon kautta, ja sen puoliintumisaika on 24 tuntia. On osoitettu, että toisen sukupolven H1-antihistamiinit estävät allergian aiheuttamaa tulehdusta vähentämällä proinflammatoristen TH2-sytokiinien, kuten IL-4:n ja IL-13:n, sekä kemokiinien tuotantoa, häiritsevät eosinofiilien rekrytoitumista allergisen reaktion myöhäisvaiheessa, säätelevät alaspäin kalvoreseptoreiden ilmentymistä nenän epiteelisoluissa ja verisuonten endoteelissä . Toisen sukupolven H1-antihistamiineista setiritsiiniä, loratadiinia, levosetiritsiiniä, desloratadiinia ja rupatadiinia voidaan määrätä yli 2-vuotiaille potilaille, kun taas fexofenadiinia, mizolastiinia, ebastiinia ja bilastiinia voidaan määrätä vasta yli 12-vuotiaille. Käytetyimmät paikallisesti käytettävät H1-antihistamiinit ovat atselastiini (silmään ja nenään) ja ketotifeeni (silmään).

Toisen sukupolven H1-antihistamiineja suositaan ensimmäisen sukupolven lääkkeisiin verrattuna sekä niiden antiallergisen ja tulehdusta ehkäisevän vaikutuksen että hyvän turvallisuusprofiilin vuoksi. Lisäksi näiden molekyylien on todettu olevan tehokkaita sekä akuuttien allergisten kohtausten hoidossa että pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä .

Allergista nuhaa sairastavilla potilailla suun kautta otettavat toisen sukupolven H1-antihistamiinit ehkäisevät ja lievittävät kutinaa, aivastelua ja nuhaa. Paikallisesti käytettävien nasaalisten H1-antihistamiinivalmisteiden vaikutus alkaa nopeammin kuin suun kautta otettavien valmisteiden (esim. 15 minuuttia nasaaliselle atselastiinille vs. 150 minuuttia suun kautta otettavalle desloratadiinille), mikä yleensä parantaa oireita potilailla, jotka eivät reagoi suun kautta otettaviin H1-antihistamiineihin, ja potilailla, joilla on vasomotorinen nuha .

Valossa patofysiologista ja kliinistä näyttöä ylempien ja alempien hengitysteiden välisestä yhteydestä on keskusteltu H1-antihistamiinihoidon merkityksestä lisähyötynä astmaoireiden hallinnassa potilailla, joilla on samanaikaisesti allergista nuhaa .

H1-antihistamiineja käytetään potilailla, joilla on nokkosihottuma (urtikaria), vähentäen kutinaa ja vähentäen ihottumien ja ihottumapurkausten lukumäärää, kokoa ja kestoa. Setiritsiinin ja levosetiritsiinin on raportoitu vähentävän akuuttia urtikariaa nuorilla, atooppisilla lapsilla . Yleisesti ottaen toisen sukupolven H1-antihistamiinit (setiritsiini, levosetiritsiini, loratadiini, desloratadiini, fexofenadiini, bilastiini ja rupatadiini) vähentävät oireita ja parantavat elämänlaatua kroonista urtikariaa sairastavilla potilailla. Näillä potilailla tavanomainen kerran vuorokaudessa otettava annos on yleensä tehokas, mutta potilailla, joilla krooninen urtikaria ei reagoi, on ehdotettu annoksen asteittaista suurentamista jopa nelinkertaiseksi niiden turvallisuusprofiilin vuoksi.

Oraalisten H1-antihistamiinien käytöstä atooppisen ihottuman hoidossa keskustellaan edelleen, sillä kutinalla on monimutkainen patogeneesi, joka ei liity pelkästään histamiinin vapautumiseen. Hiljattain on raportoitu, että atooppisen dermatiitin kutinaa välittävät pääasiassa PAR-2-reseptorit, joita on keratinosyyteissä ja muissa ihosoluissa ja joita proteaasit aktivoivat. H1-antihistamiinien paikallista käyttöä ei myöskään suositella, koska on mahdollista, että ne imeytyvät ihon kautta systeemisesti tai aiheuttavat kosketusallergiaa. Siksi H1-antihistamiinien käyttöä atooppisen ihottuman hoidossa ei suositella .

Ensimmäisen sukupolven H1-antihistamiineja ehdotetaan myös pitkäkestoiseksi, elinikäiseksi päivittäiseksi hoidoksi ihon ja systeemisen mastosytoosin hoitoon näiden potilaiden terveyden parantamiseksi .

H1-antihistamiineja voidaan antaa myös erityistilanteissa, kuten raskauden ja imetyksen aikana. Raskauden aikana on dokumentoitua näyttöä turvallisuudesta vain toisen sukupolven H1-antihistamiinien osalta. Setiritsiini, loratadiini ja bilastiini näyttävät olevan turvallisempia kuin muut toisen sukupolven antihistamiinit, myös imetyksen aikana. Näitä lääkkeitä voidaan käyttää joko tarpeen mukaan, jos oireita esiintyy satunnaisesti, tai pitkäkestoisesti, vähintään 60 päivän ajan, jos kyseessä on monivuotinen nuha tai krooninen nokkosihottuma.

Topikaalisia silmään annosteltavia H1-antihistamiineja, kuten ketotifeeniä tai atselastiinia, voidaan käyttää potilailla, joilla on allerginen sidekalvotulehdus, ja ne parantavat kutinaa, eryteemaa, kyynelehtimistä ja turvotusta. Silmälääkkeiden vaikutus alkaa nopeasti (3-15 minuuttia), ja ne parantavat myös nenäoireita.

H1-antihistamiinit, vaikka ne otettiinkin käyttöön vasta viime vuosisadan jälkipuoliskolla, ovat edelleen ajankohtaisia akuuttien tai kroonisten allergisten reaktioiden hoidossa ja niiden ennaltaehkäisyssä.

Jopa kolmannella vuosituhannella ainoa saatavilla oleva parenteraalisesti annettava H1-antihistamiini on kloori-feniramiini, joka on ensimmäisen sukupolven antihistamiini. Toisen sukupolven H1-antihistamiinit, jotka ovat ohittaneet ensimmäisen sukupolven antihistamiinit, ovat nykyisin ensisijaisia sekä IgE- että muiden kuin IgE-välitteisten allergisten reaktioiden hoidossa, kun taas näiden molekyylien uusia mahdollisia käyttötapoja on odotettavissa myös muissa kuin allergisissa sairauksissa, koska niillä on pääasiassa immuunijärjestelmään kohdistuva anti-inflammatorinen vaikutus. Lisätutkimuksissa olisi korostettava myös muihin reseptoreihin, erityisesti H3- ja H4-reseptoreihin, kohdistuvien antihistamiinien merkitystä.

H1-antihistamiineja, erityisesti ensimmäisen sukupolven antihistamiineja, on näin ollen pidettävä erittäin ajankohtaisina niiden nykyisen monikäyttöisyyden, korkean tehon ja turvallisuusstandardien vuoksi.

Kiitokset

Tämä käsikirjoitus on professori Luisa Ricciardin ja tohtori Stefania Isolan kirjoittama heidän mentorinsa professori Francesco Purello D’Ambrosio (1949-2000) muistoksi, joka piti suullisia esitelmiä H1-antihistamiineista.

1. Simons FE (2004) Advances in H1-antihistamines. N Egl J Med 351: 2203-2217.
2. Simons FE, Simons KJ (2011) Histamine and H1-antihistamines: Celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol 128: 1139-1150.
3. Emanuel MB (1999) Histamiini ja antiallergiset antihistamiinit: A history of their discoveries. Clin Exp Allergy 3: 1-11.
4. Halpern BN (1942) Les antihistaminique de synthèse: Essai de chimiothérapie des étatsallergiques. Arch Int Pharmacodyn Ther 68: 339-345.
5. Wyngaarden JB, Seevers MH (1951) Antihistamiinilääkkeiden toksiset vaikutukset. J Am Med Assoc 145: 277-282.
6. Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, Jochelson P, Rogowski R, ym. (2010) Doksepiinin 1 mg:n ja 3 mg:n teho ja turvallisuus 12 viikkoa kestäneessä unilaboratorio- ja avohoitotutkimuksessa iäkkäillä henkilöillä, joilla oli krooninen primaarinen unettomuus. Sleep 33: 1553-1561.
7. Muraro A, Roberts G, Worm M, Bilò MB, Brockow K, et al. (2014) Anafylaksia: European Academy of Allergy and Clinical Immunology: Guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 69: 1026-1045.
8. Hsu Blatman KS, Hepner DL (2017) Current knowledge and management of hypersensitivity to perioperative drugs and radiocontrast media. J Allergy Clin Immunol Pract 5: 587-592.
9. Simons FE, Simons KJ (2008) H1-antihistamiinit: Current status and future directions. World Allergy Organ J 1: 145-155.
10. Jàregui I, Ramaekers JG, Yanai K, Farré M, Redondo E, et al. (2016) Bilastine: Uusi antihistamiini, jolla on optimaalinen hyöty-riskisuhde turvallisuuden kannalta ajon aikana. Expert Opin Drug Saf 15: 89-98.
11. Holgate ST, Canonica GW, Simons FE, Taglialatela M, Tharp M, et al. (2003) Consensus Group on New-Generation Antihistamines (CONGA): Nykytilanne ja suositukset. Clin Exp Allergy 33: 1305-1324.
12. Ben-Eli H, Solomon A (2018) Topikaaliset antihistamiinit, syöttösolujen stabilisaattorit ja kaksoistoimiset aineet silmäallergioissa: Nykysuuntaukset. Curr Opinion Allegy Clin Immunol 18: 411-416.
13. Kalpaklioglu F, Bacciouglu A (2012) H1-antihistamiinien teho ja turvallisuus: An update. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 11: 230-237.
14. Davila I, Del Cuvillo A, Mullol J, Jauregui I, Bartra J, et al. (2013) Toisen sukupolven H1-antihistamiinien käyttö erityistilanteissa. J Investig Allergol Clin Immunol 1: 1-16.
15. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, et al. (2008) The diagnosis and management of rhinitis: Päivitetty käytäntöparametri. J Allergy Clin Immunol 122: 1-84.
16. Kaliner MA, Berger WE, Ratner PH, Siegel CJ (2011) Intranasaalisten antihistamiinien teho allergisen nuhan hoidossa. Ann Allergy Asthma Immunol 106: S6-S11.
17. Bachert C, Maspero J (2011) Toisen sukupolven antihistamiinien teho potilailla, joilla on allerginen nuha ja liitännäisoireena astma. J Asthma 48: 965-973.
18. Dunford PJ, Holgate ST (2010) The role of histamine in asthma. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
19. Church MK, Weller K, Stock P, Maurer M (2011) Chronic spontaneous urticaria in children: Itching for insight. Pediatr Allergy Immunol 22: 1-8.
20. Pite H, Wedi B, Borrego LM, Kapp A, Raap U (2013) Lapsuusiän urtikarian hoito: Nykytietämys ja käytännön suositukset. Acta Derm Venereol 93: 500-508.
21. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, et al. (2018) The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy 73: 1393-1414.
22. Zuberbier T (2012) Farmakologinen perustelu kroonisen urtikarian hoidolle toisen sukupolven ei-sedatoivilla antihistamiineilla normaalia suurempina annoksina. J Eur Acad Dermatol Venereol 26: 9-18.
23. Darsow U, Wollenberg A, Simon D, Taïeb A, Werfel T ym. (2010) ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and tratment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 24: 317-328.
24. Buddenkotte J, Maurer M, Steinhoff M (2010) Histamine and antihistamines in atopic dermatitis. Adv Exp Med Biol 709: 73-80.
25. Le M, Miedzybrodzki B, Olynch T, Chapdelaine H, Ben-Shoshan M (2017) Natural history and treatment of cutaneous and systemic mastocytosis. Post Grad Med 129: 896-901.
26. Golembesky A, Cooney M, Boev R, Schlit AF, Bentz JWG (2018) Safety of cetirizine in pregnancy. J Obstet Gynaecol 38: 940-945.
27. So M, Bozzo P, Inoue M, Elnarson A (2010) Antihistamiinien turvallisuus raskauden ja imetyksen aikana. Can Fam Physician 56: 427-429.
28. Bielory L, Friedlaender MH (2008) Allerginen sidekalvotulehdus. Immunol Allergy Clin North Am 28: 43-58.
29. Branco ACCC, Yoshikawa FSY, Petrobon AJ, Safo MN (2018) Histamiinin rooli immuunivasteen ja tulehduksen moduloinnissa. Mediators Inflamm 27: 1-10.
30. Tiligada E, Ishii M, Riccardi C, Spedding M, Simon HU, et al. (2015) The expanding role of immunopharmacology: IUPHAR-katsaus 16. Br J Pharmacol 172: 4217-4227.