TIIVISTELMÄ
Trimetyyliaminuria eli kalanhajuinen oireyhtymä on harvinainen metabolopatia, jolle on ominaista flavinmonooksygenaasi 3:n (FMO3) maksan entsyymijärjestelmän virhe. Terveillä ihmisillä maksaentsyymi uudelleen hapettaa trimetyyliamiinin (TMA) hajuttomaksi yhdisteeksi, trimetyyliamiini-N-oksidiksi (TMANO).
TMA:n massiivinen erittyminen virtsaan, hikeen, uloshengitysilmaan ja muihin elimistön eritteisiin ei ole myrkyllistä, mutta aiheuttaa voimakkaan kalanhajun. Tämän tilan kliiniset seuraukset ovat luonteeltaan psykososiaalisia ja johtuvat potilaiden sosiaalisesta hylkäämisestä ja siitä, ettei heidän oireilleen löydy selitystä. Monille kehittyy persoonallisuushäiriöitä, pakkomielle kehon hygieniaan, ahdistuneisuushäiriöitä ja vakavia masennusoireita1 . Ensimmäiset oireet ilmenevät lapsuudessa, mutta luultavasti lääketieteellinen tietämättömyys yhdessä potilaan tietämättömyyden kanssa, joka on usein haluton konsultoimaan, on tärkein syy diagnoosin viivästymiseen.
Diagnoosin vahvistaminen on yksinkertaista, ja se tehdään virtsan TMA:n ja TMANO2:n kvantifioinnilla. Tällä hetkellä ei ole etiologista hoitoa, mutta koliini- ja TMANO-pitoisten elintarvikkeiden, jotka ovat TMA:n tärkeimpiä esiasteita, hallittu poistaminen ruokavaliosta vähentää oireita huomattavasti, ja potilaiden elämänlaatu paranee huomattavasti.
KLIININEN TAPAUS
30-vuotias nainen, joka oli kärsinyt lapsesta asti ruumiinhajusta, jota hän kuvaili kalan hajun kaltaiseksi. Tätä oireilua pahensi merikalojen, munien ja palkokasvien nauttiminen. Hän oli konsultoinut useita kertoja saamatta vastausta ongelmaansa. Kun hän tuli keskukseemme, hän oli tutkinut asiaa internetistä ja oli tietoinen tämän häiriön olemassaolosta. Potilaalla ei ollut mitään kiinnostavaa henkilökohtaista historiaa. Fyysinen tutkimus oli normaali, ja maksan ja munuaisten toimintahäiriöt suljettiin pois.
Epäillessämme kliinisesti primaarista trimetyyliaminuriaa otimme yhteyttä Nijmegenissä (Alankomaat) sijaitsevan Radboudin yliopiston lastenlääketieteen ja neurologian laboratorioon, joka on trimetyyliaminurian referenssikeskus Euroopassa, jossa virtsasta tehtiin biokemiallinen tutkimus. Kaksi virtsanäytettä toimitettiin ennen ja 12 tuntia sen jälkeen, kun oli nautittu 300 mg tuoretta merikalaa (ylikuormitustesti), ja TMA:n ja TMANO:n pitoisuudet määritettiin magneettiresonanssispektroskopialla. TMA-pitoisuus perusvirtsanäytteessä oli 30 |imol/mmol kreatiniinia (normaali:
μmol/mmol kreatiniinia) yhdessä havaitsemattoman TMANO-pitoisuuden kanssa, mikä on trimetyyliaminurian diagnoosi. Kalan ylikuormituksen jälkeen havaittiin TMA:n nousu 260μmol/mmol kreatiniinia ja TMANO:n nousu 210μmol/mmol kreatiniinia (taulukko 1).
Biokemiallisen tutkimuksen tulokset
| TMA (mmol/mol kreatiniini) | TMAO (mmol/mol kreatiniini) | TMAO / TMA + TMAO-% (hapettumisprosentti %) | TMAO / TMA + TMAO-% (hapettumis-prosentti %) | ||
| Ennen kalan nauttimista | 30 | 11 | 11 | 11 | 26 |
| Kalan nauttimisen jälkeen | 260 | 210 | 44 |
TMA: trimetyyliamiini; TMANO: trimetyyliamiini-N-oksidi. Viitearvot ennen kalan nauttimista: TMA
Biokemiallisen varmistuksen jälkeen pyydettiin geneettinen tutkimus, joka osoitti aiemmin kuvaamattoman mutaation. FMO3-geenin koodaava alue analysoitiin denaturoivalla gradienttielektroforeesilla, ja löydetyt poikkeavuudet luonnehdittiin fluoresoivalla DNA-sekvensoinnilla. Potilaalla todettiin olevan homotsygootti T307P-muunnos (c.919A>C) FMO3-geenin eksonissa 7.
Potilaan toiveiden mukaisesti suunniteltiin koliinikontrolloidun, normokalorisen ruokavalion mukainen ruokavalio, johon sisältyi riittävästi hiilihydraatteja, rasvoja ja biologisesti arvokkaita proteiineja (0,8 g/kg). Lisäksi lisättiin runsaasti foolihappoa ja riboflaviinia sisältävä vitamiinikompleksi. Hänet arvioitiin uudelleen 3 kuukauden kuluttua, ja oireet paranivat selvästi.
KESKUSTELU
Trimetyyliaminuria on erinomainen esimerkki siitä, miten genetiikka voi vaikuttaa negatiivisesti ruokavalioon. Tämän harvinaisen tilan, joka johtuu TMA-aineenvaihdunnan viasta, kuvasi ensimmäisen kerran Humbert et al3 vuonna 1970. TMA on erittäin haihtuva tertiäärinen amiini, joka antaa epämiellyttävän kalanhajun virtsalle, hielle ja muille kehon eritteille. TMA on peräisin runsaasti koliinia, lesitiiniä, karnitiinia ja TMANOa sisältävien elintarvikkeiden suoliston aineenvaihdunnasta. Normaalioloissa 95 prosenttia TMA:sta hapettuu maksassa FMO3 -entsyymin välityksellä N-oksidaatioksi, joka muuttaa sen TMANO:ksi, hajuttomaksi yhdisteeksi, joka erittyy virtsaan4 (kuva 1). Vaikka entsyymin hapetuskapasiteetissa on tunnettuja etnisiä eroja5 , trimetyyliaminuriaa sairastavat potilaat eivät hajota TMA:ta TMANO:ksi, ja hapettumatonta trimetyyliamiinia erittyy runsaasti. FMO3-entsyymi osallistuu myös typpiaineenvaihduntaan ja muiden endogeenisten amiinien, tyramiinin, nikotiinin ja lääkkeiden, kuten trisyklisten masennuslääkkeiden ja ranitidiinin, detoksikaatioon4.
Ihmisen trimetyyliamiinin alkuperä ja metabolia.
Tilan arvioitu esiintyvyys on 1 tapaus 40 000:ta asukasta kohti, sillä 1 % väestöstä saattaa olla tämän vian kantajia4-6. Vain kolme tapausta on julkaistu Espanjassa7-9 (kirjallisuushaku suoritettiin rajoittamatta alkamisajankohtaa tammikuuhun 2009 käyttäen englannin- ja espanjankielisiä termejä: ”trimethylaminuria”, ”trimetyyliamiini”, ”kalanhajusyndrooma”, ”flavinmonooxygenase 3”). Näiden tietojen perusteella kyseessä on selvästi alidiagnosoitu sairaus.
Primäärinen trimetyyliaminuria on autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka johtuu FMO3-geenin mutaatiosta, joka sijaitsee kromosomin 110,11 pitkässä haarassa. Geeni on erittäin polymorfinen; ainakin 40 mutaatiota on kuvattu yksin tai yhdessä, ja ne liittyvät entsyymin korkeampaan tai matalampaan aktiivisuuteen, mikä mahdollistaa sen, että tautia sairastaville henkilöille kehittyy enemmän tai vähemmän vakavia muotoja. Vaikeimmissa trimetyyliaminurian tapauksissa esiintyy P153L- ja E305X-mutaatioita12.
Trimetyyliaminurian sekundaariset muodot johtuvat munuais- tai maksavauriosta13,14. Lisäksi on kuvattu ohimeneviä muotoja, jotka liittyvät entsyymin oksidatiivista kapasiteettia muuttaviin tekijöihin: virusinfektiot, oksidatiivisen järjestelmän kypsymättömyys (ennenaikaiset imeväiset), entsyymin estäjät, liiallinen TMA4:n esiasteiden saanti ravinnosta (koliinipitoinen ruokavalio, munuais- tai maksavaivat, muuttunut suoliston mikrofloora, lisääntynyt imeytyminen suolistosta) ja hormonaaliset tekijät1,15 (trimetyyliaminurian esiintyminen kuukautisten aikana). Näitä välivaiheen tai ohimeneviä muotoja esiintyy yleensä heterotsygoottisilla henkilöillä6.
Kliiniset seuraukset on määritelty taudin puhekielisessä nimessä: ”kalanhaju oireyhtymä”. Primaarisen trimetyyliaminurian ensimmäiset oireet ilmenevät imeväisiässä, kun otetaan käyttöön runsaasti koliinia ja TMANOa sisältäviä elintarvikkeita. Vanhemmat kertovat usein, että heidän lapsensa ”ei haise vauvalta”. Haju voimistuu liiallisessa hikoilussa, kuten kuumeessa ja voimakkaassa liikunnassa, kuukautisten aikana ja suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käytön yhteydessä15. Kaikki kirjoittajat ovat yhtä mieltä siitä, että kehon hajulla on tuhoisa vaikutus potilaiden henkilökohtaiseen, sosiaaliseen ja työelämään – monet kehittävät pakonomaisia hygieniatottumuksia hajunsa peittämiseksi – sekä psykososiaalisia häiriöitä, ahdistuneisuutta, masennusoireita ja jopa itsemurhayrityksiä1,16. Ei tiedetä, johtuvatko nämä oireet tyramiinin ja muiden FMO34-entsyymin substraatteja olevien välittäjäaineiden patologisesta metaboliasta. Lisäksi heikentynyt typpiaineenvaihdunta liittyy verenpainetautiin ja lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautiriskiin2.
Useimmissa tapauksissa diagnoosin tekeminen viivästyy keskimäärin 10 vuodella8 , koska lääkärit ovat tietämättömiä häiriöstä ja potilaat lykkäävät konsultaatiota pelätessään joutuvansa syytetyksi huonosta hygieniasta. Vaikka kyseessä on autosomaalinen resessiivinen, sukupuoleen sitoutumaton vika, se diagnosoidaan useammin naisilla, mikä voi johtua hormonaalisten tekijöiden vaikutuksesta tai siitä, että naiset sietävät oireita huonommin. Erotusdiagnooseihin kuuluvat bakteerivaginoosi, virtsatieinfektiot, dimetyyliglykinuria ja maksa- tai munuaissairaudet17.
Diagnostinen varmistus saadaan biokemiallisella määrityksellä virtsan TMANO/(TMA + TMANO)-suhde virtsasta2. Tämä suhde pienenee huomattavasti homotsygoottisilla potilailla, mutta vaatii ylikuormituskokeen (600 mg TMA:ta), jotta voidaan erottaa terveet henkilöt heterotsygoottisista potilaista6.
Molekyylisen genotyypin tutkiminen mahdollistaa tähän tautiin liittyvän mutaation havaitsemisen. Esitetyssä tapauksessa T307P-mutaatio (c.919A>C) aiheuttaa FMO3-proteiinin primaarirakenteessa aminohapon arginiinin korvaamisen glysiinillä. Kyseessä on aiemmin tuntematon mutaatio.
Tällä hetkellä ei ole etiologista hoitoa, mutta runsaasti koliinia sisältävien elintarvikkeiden ja TMANO:n kontrolloidusti poistaminen ruokavaliosta minimoi hajuhaittoja ja potilaat paranevat.
Koliinia on pääasiassa kananmunissa, sisäelinten lihassa, vähärasvaisessa lihassa, lohessa ja turskassa, herneissä, pavuissa, pinaatissa, kaalissa, joissakin palkokasveissa, kuten pavuissa, pähkinöissä ja pikaruokatuotteissa, kuten lasagnessa, hampurilaisissa ja pizzassa. TMANO on peräisin merikaloista ja äyriäisistä.
Terveiden ihmisten koliinin tarve on 550 mg/vrk (miehet) ja 425 mg/vrk (naiset)18. Plasmakoliini ja fosfatidyylikoliini ovat osa solukalvoa, ne ovat välttämättömiä sen rakenteelliselle eheydelle ja osallistuvat transmembraaniseen viestinvälitykseen, kolinergiseen neurotransmissioon sekä lipidien kuljetukseen ja metaboliaan19. Koliinipuutteinen ruokavalio on mukautettava yksilöllisesti, sillä hyvin rajoittava ruokavalio voi johtaa rasvamaksaan, kasvun hidastumiseen, luustohäiriöihin ja munuaisten toimintahäiriöihin20. Koliinin rajoittamista ei suositella raskaana oleville naisille ja kasvaville lapsille. Koliinin vähimmäismäärän tulisi olla 100 mg/vrk18 (erittäin rajoittava ruokavalio); ravitsemusterapeutin olisi noudatettava näitä ruokavalioita, koska ne edellyttävät biologisesti arvokkaiden proteiinien (kananmunanvalkuainen tai soija), kohtuullisen rasvamäärän (30 %) sisällyttämistä ruokavalioon energialähteenä sekä riittäviä määriä hedelmiä ja vihanneksia. Lisäksi potilaille on annettava vitamiinikomplekseja, jotka sisältävät 100 % suositellusta päiväannoksesta (RDA) vitamiineja ja kivennäisaineita, erityisesti foolihappoa ja riboflaviinia, koska koliinin puute johtaa folaatin käyttöön homokysteiinin metyloimisessa metioniiniksi ja siten foolihappovarastojen ehtymiseen21 .
Lyhyitä neomysiinikursseja, metronidatsolia (500 mg/12h 10 päivän ajan) ja laktuloosia on ehdotettu liitännäishoidoksi suolistoflooran TMA-tuotannon vähentämiseksi2,22. Ioninvaihtohartsit, aktiivihiili (1,5 g/vrk 10 päivän ajan) ja kupari-klorofylliini23 (180 mg/vrk 21 päivän ajan) ovat myös olleet tehokkaita. Näitä toimenpiteitä on suositeltavaa käyttää säännöllisesti ja lisääntyneen stressin, infektioiden tai kuukautisten aikana. Lisäksi on vältettävä lääkkeitä, jotka voivat häiritä maksan aineenvaihduntaa, ja suositellaan sellaisten saippuoiden käyttöä, joiden pH on 5,5-6,5, jotta TMA voidaan poistaa iholta24. On myös olemassa tukiryhmiä, kuten Trimethylaminuria Foundation ([email protected]), jotka antavat tietoa potilaille.
Tulevaisuuden strategioiksi ehdotetaan muun muassa mutatoituneiden BMF3-geenien muokkaamista ja suoliston kolonisoimista geneettisesti mutatoituneilla mikro-organismeilla, joissa on ihmisen BMF3,4 vaikka näiden hoitojen kustannus-hyötysuhde on arvioitava.
Tämän tapauksen esittelyllä halusimme lisätä tietämystämme tästä valitettavasta aineenvaihduntahäiriöstä. Suuren diagnostisen epäilyn ylläpitäminen mahdollistaa varhaisen varmistuksen ja ruokavalion varhaisen toteuttamisen, mikä on elintärkeä edellytys näille potilaille.
Tämän tapauksen esittelyllä halusimme edistää tämän valitettavan aineenvaihduntahäiriön ymmärtämistä.