Abstract

Vaikka hyperkalsemia on tunnettu sarkoidoosin metabolinen komplikaatio, se on harvoin ilmenemismuoto. Pitkään jatkunut hyperkalsemia ja hyperkalsiuria voivat aiheuttaa nefrokalsinoosia ja kroonista munuaisten vajaatoimintaa. Vaikka akuutti munuaisten vajaatoiminta on kuvattu, se on myös harvinainen sarkoidoosipotilaiden oire. Kuvaamme kaksi sarkoidoosipotilasta, joilla esiintyi vaikeaa hyperkalsemiaa ja munuaisten toiminnan heikkenemistä. Lisäkilpirauhashormonitasot oli asianmukaisesti suppressoitu. Tämä johti laajaan hyperkalsemian syyn etsimiseen. Lopulta imusolmukebiopsian jälkeen molemmissa tapauksissa todettiin sarkoidoosi, hyperkalsemia hävisi ja munuaisten toiminta parani molemmissa tapauksissa prednisonin antamisen jälkeen.

1. Johdanto

Vaikka hyperkalsemia on tunnettu sarkoidoosin metabolinen komplikaatio, se on harvoin esiintyvä oire. Hyperkalsiuria on yleisin kalsiumaineenvaihdunnan häiriö, jonka esiintyvyys on 50-62 % . Vaikka hyperkalsemiaa on raportoitu 11 %:lla ja munuaiskiviä 10 %:lla sarkoidoosipotilaista, kliinisesti merkittävä hyperkalsemia on harvinaisempi ja yleensä oireeton, sillä sitä esiintyy alle 5 %:lla potilaista . Jatkuva hoitamaton hyperkalsemia ja hyperkalsiuria voivat johtaa nefrokalsinoosiin, munuaiskiviin ja munuaisten vajaatoimintaan . Raportoimme kahdesta sarkoidoositapauksesta, joissa aluksi esiintyi selvästi kohonneita seerumin kalsiumpitoisuuksia ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, mikä asetti diagnostisen haasteen.

2. Tapaus 1

56-vuotias valkoihoinen mieshenkilö otettiin sairaalaan kolme kertaa kolmen kuukauden aikana toistuvan vatsakivun vuoksi. Hän kuvasi sitä ajoittaiseksi kouristavaksi kivuksi, joka sijaitsi epigastriumissa ja säteili jonkin verran vasempaan alaneljännekseen. Hänellä oli myös ajoittaista pahoinvointia, oksentelua ja vetistä ripulia. Kipu paheni makuuasennossa ja parani pystyasennossa. Hän kiisti kuumeen, vilunväristykset tai muut liitännäisoireet. Hän havaitsi myös liiallista janoa ja lisääntynyttä virtsaamista, mutta kiisti dysurian tai hematurian. Hänellä todettiin jatkuva hyperkalsemia ja munuaisten vajaatoiminta (ks. taulukko 1). Sairauskertomuksen tarkastelu osoitti, että hänet oli otettu sairaalaan kahdesti kahden edeltävän kuukauden aikana samanlaisten oireiden vuoksi. Joka kerta hänellä todettiin hyperkalsemia (seerumin kalsium 13,3 ja 13,5 mg/dl) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta (BUN 44 mg/dl ja kreatiniini 2,1 mg/dl). Seerumin ja virtsan proteiinielektroforeesi oli negatiivinen. 1,25-dihydroksivitamiini D-taso oli 69 ng/ml (viitealue 22-67 ng/ml), ja samanaikaisesti saatu PTH-taso oli 6,9 pg/ml (viitealue 14-72 pg/ml). Aiemmassa sairaushistoriassa todettiin ainoastaan nefrolitiaasi. Hän ei käyttänyt mitään lääkkeitä säännöllisesti. Fyysisessä tutkimuksessa todettiin verenpaine 129/80 mmHg, syke 80/min säännöllinen. Hän oli kuumeinen eikä näyttänyt olevan akuutissa hädässä. Kardiopulmonaalinen tutkimus oli merkityksetön. Vatsan tutkimuksessa havaittiin lievää arkuutta epigastriumin alueella ja vasemmassa alaneljänneksessä ilman merkkejä varovaisuudesta tai jäykkyydestä. Suolen äänet olivat aktiiviset. Akuutti vatsan röntgensäteily ei osoittanut mitään akuuttia prosessia. Laboratoriotutkimuksissa verenkuva ja virtsa olivat normaalit. Seerumin kalsiumin huippuarvo oli 13,5 mg/dl (viitealue 8-10 mg/dl), ja ionisoitu kalsium oli koholla 1,68 mmol/l (viitealue 1,10-1,30 mmol/l). Seerumin kreatiniinipitoisuus oli 3,4 mg/dl (0,5-1,4 mg/dl). 1,25-dihydroksivitamiini-D-pitoisuudet olivat koholla ja lisäkilpirauhashormonipitoisuudet (PTH) olivat asianmukaisesti alentuneet (ks. taulukko 1). Seerumin angiotensiiniä konvertoivan entsyymin taso oli koholla, 98 yksikköä/l (viitealue 8-52 yksikköä/l). Häntä hoidettiin suonensisäisellä nesteytyksellä ja loop-diureetilla, kun hyperkalsemian etiologiaa etsittiin, mukaan lukien laaja tutkimus okkultisen maligniteetin ja granulomatoottisten sairauksien varalta. Rintakehän röntgenkuva oli normaali. Rintakehän, vatsan ja lantion tietokonetomografia tehtiin. Luun tähystys oli merkityksetön. Rintakehän tietokonetomografiassa todettiin hienovarainen välikarsinan adenopatia (kuva 1), ja sen jälkeen tehdyssä biopsiassa (kuvat 2(a) ja 2(b)) varmistui sarkoidoosidiagnoosi. Kortikosteroidihoito aloitettiin, ja hyperkalsemia korjaantui lopulta, ja myös munuaistoiminta parani (BUN 32, kreatiniini 1,8 mg/dl).

Kuva 1

CT Rintakehä, jossa näkyy mediastinaalinen lymfadenopatia.

(a)

(b)
(b)

(b)
(b)

(b) (b) .
(a)(b)
(b)

3. Tapaus 2

59-vuotiaalla valkoihoisella naisella todettiin satunnaisesti hyperkalsemia ja kohonnut verenpaine rutiininomaisen avohoitolaboratorioseulonnan yhteydessä. Hän ilmoitti voivansa hyvin. Hän kiisti väsymyksen, pahoinvoinnin, ruokahaluttomuuden, ummetuksen, lihassäryn tai aistimusten muutokset. Hän ei valittanut polyuriaa tai polydipsiaa. Hän totesi kuitenkin juovansa tottumuksesta 32-44 unssia vettä päivän aikana. Hän oli laihtunut 25 kiloa viimeisten kuuden kuukauden aikana tahattomasti. Hänellä oli aiemmin ollut nefrolitiaasi vuonna 1960 ja satunnaisia molemminpuolisia lonkkakipuja. Hän kertoi myös, että häneltä oli poistettu nenän ihomuutos, joka oli ilmoitettu ”hyvänlaatuiseksi”. Hän kielsi käyttävänsä vitamiineja tai muita kasviperäisiä lisäravinteita. Suvussa ei ollut todettu hormonitoiminnan häiriöitä. Hän ei ollut tupakoinut, käyttänyt alkoholia tai käyttänyt laittomia huumeita. Hän ei ollut käyttänyt mitään lääkkeitä. Fyysisessä tutkimuksessa todettiin kohonnut verenpaine 210/98 mmHg, joka laski merkittävästi 146/86:een hoidon myötä. Suun lämpötila oli 99,4 F (37,4 °C); pulssin rytmi oli säännöllinen ja se oli 80 lyöntiä minuutissa. Hän oli valpas, orientoitunut eikä näyttänyt olevan akuutissa hädässä. Hänen keuhkonsa olivat puhtaat auskultaatiolla ja hengitystoiminta oli normaalia. Vasemman rintalastan reunan yläpuolella kuului asteen 2/6 systolinen sivuääni. Vatsa oli pehmeä eikä sitä ollut vaikea tunnustella. Lihasvoimat olivat normaalit ja symmetriset kaikissa raajoissa. Hänellä todettiin normokrominen normosyyttinen anemia, jonka hemoglobiini oli 9,9 g/dl. Seerumin kalsiumpitoisuuden todettiin olleen jatkuvasti koholla kuuden kuukauden ajan, ja huippupitoisuus oli 14,0 mg/dl (vaihteluväli 11,4-14,0 mg/dl). Munuaisten toiminta oli heikentynyt, ja seerumin kreatiniinin huippuarvo oli 2,4 mg/dl (vaihteluväli 1,7-2,4 mg/dl). BUN vaihteli välillä 26-32 mg/dl. Virtsan 24 tunnin kalsiumpitoisuus oli koholla, 448 mg ja 587 mg kahdella eri kerralla mitattuna (viitealue 100-300 mg/ 24 h). Seerumin fosfaatti- ja 25-hydroksivitamiini-D-pitoisuudet olivat normaaleissa rajoissa (ks. taulukko 1). PTH-taso oli asianmukaisesti alentunut ja PTH:hon liittyvä peptidi (PTHrP) oli koholla. Epäiltiin piilevän pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosia. Angiotensiinikonvertaasientsyymi (ACE) oli koholla (ks. taulukko 1). Rintakehän ja selkärangan röntgenkuvat olivat negatiivisia, samoin kuin mammografia, luuydinbiopsia ja luustokuvaus. Laajassa arvioinnissa ei havaittu pahanlaatuisuutta. Rintakehän tietokonetomografia tehtiin osana maligniteettitutkimusta, ja siinä todettiin rajallinen mediastinaalinen adenopatia paraaortan ja pretrakeaalisen alueen sekä subkarinaalisen alueen alueella (kuva 3). Imusolmukkeiden biopsia vahvisti sarkoidoosin diagnoosin (kuvat 4(a) ja 4(b)). Steroidihoidon myötä hyperkalsemia korjaantui (Ca = 9,2 mg/dl) ja myös munuaisten toiminta parani (BUN 21,3 mg/dl, kreatiniini 0,8 mg/dl).

Kuva 3

CT Rinta, jossa näkyy mediastinaalinen lymfadenopatia.

(a)

(b)

(a)
(b)

Kuva 4

(a) Imusolmukebiopsia, jossa näkyy noncaseating granulomatoottinen muutos (matala teho). (b) Imusolmukebiopsia, jossa näkyy noncaseating granulomatous change (high power).

4. Pohdinta

Hyperkalsemia on yleinen kliininen entiteetti, johon törmää nykyään rutiininomaisen monikanavaisen kemian seulonnan vuoksi. Yleisin hyperkalsemian syy poliklinikalla on primaarinen hyperparatyreoosi, kun taas maligniteetti on yleisin hyperkalsemian syy sairaalapotilailla. Muut hyperkalsemian syyt, kuten sarkoidoosi, ovat suhteellisen harvinaisia. Molemmilla potilaillamme seerumin kalsiumpitoisuus oli selvästi koholla (13,5 ja 13,3 mg/dl), eikä muita kliinisiä viitteitä, jotka olisivat viitanneet sarkoidoosiin diagnoosina, ollut. Molempien potilaiden PTH-tasot olivat asianmukaisesti alentuneet, mikä viittaa siihen, että hyperkalsemian syy ei ollut lisäkilpirauhashormoniriippuvainen. Potilaalla 2 oli myös kohonnut PTHrP, mikä viittasi suurentuneeseen pahanlaatuisuuden todennäköisyyteen. Molemmille potilaille tehtiin laaja, mutta turha pahanlaatuisuuden etsintä.

Sarkoidoosi on idiopaattinen, monijärjestelmäinen ja granulomatoottinen sairaus. Siihen sairastuu kaikenrotuisia ja kaikenikäisiä ihmisiä kaikista rodullisista ja etnisistä ryhmistä. Sen suurin esiintyvyys on 20 ja 39 vuoden välillä. Afrikkalaisilla amerikkalaisilla esiintyvyys on noin kolminkertainen valkoisiin amerikkalaisiin verrattuna, ja sillä on taipumus ilmaantua myöhemmällä iällä.

Sarkoidoosin perustavanlaatuiseen poikkeavuuteen kuuluu immunologisten granuloomien muodostuminen eri elimiin. Keuhkot ja rintakehänsisäiset imusolmukkeet ovat tärkeimmät mukana olevat elinjärjestelmät, mutta kaikki elimet voivat vaikuttaa . Yleisimpiä rintakehän ulkopuolisia sairastumispaikkoja ovat perifeeriset imusolmukkeet, silmät, iho ja maksa, joita kutakin esiintyy noin 10-25 prosentissa tapauksista . Sarkoidoosi ilmaantuu yleensä rintakehän röntgenkuvassa havaittujen poikkeavuuksien perusteella (8-60 %), mutta ilmaantuvuus voi vaihdella riippuen useista tekijöistä, kuten iästä, sukupuolesta, rodusta, taudin kestosta ja sairastumispaikoista. Eurooppalaisessa väestössä tauti esiintyy todennäköisemmin oireettomana tai erythema nodosumina, kun taas afroamerikkalaisilla oireinen ja moniviskeraalinen taudinkuva on yleinen. Alkuvaiheen oireita ovat hengitystieoireet 30 prosentissa tapauksista, konstitutionaaliset oireet, kuten väsymys (27 %), laihtuminen (28 %), kuume (10-27 %) ja erythema nodosum (3-44 %) . Lofgrenin oireyhtymä on akuutti tautimuoto, johon kuuluu niveltulehdus, erythema nodosum ja molemminpuolinen hilarinen adenopatia (9-34 %), ja se ilmenee eri tavoin miehillä ja naisilla.

Kuten edellä mainittiin, vaikka hyperkalsemiaa esiintyy noin 11 %:ssa sarkoidoositapauksista, kliinisesti merkittävä hyperkalsemia on harvinaisempi, ja mielestämme vielä harvinaisempi esiintymisoire. Emme kuitenkaan pystyneet määrittämään, kuinka usein se on oireena. Samoin, vaikka akuuttia munuaisten vajaatoimintaa sarkoidoosin oireena on kuvattu, se on edelleen harvinaista.

Sarkoidoosin hyperkalsemian mekanismia ei tunneta täysin. Normaalisti D-vitamiinin ja sen aktiivisen metaboliitin 1,25-dihydroksivitamiini D:n pitoisuuksilla on tärkeä rooli seerumin CA++-tasojen ylläpitämisessä.

D-vitamiinia saadaan joko ihon endogeenisesta D-vitamiinituotannosta tai nauttimalla D-vitamiinia. D-vitamiini hydroksyloidaan maksassa 25-hydroksivitamiini D:ksi, joka sen jälkeen muuttuu proksimaalisissa munuaistubuluksissa 1, α-hydroksylaasientsyymin avulla 1,25-dihydroksi-D:ksi. Tätä entsyymiä säätelevät tiukasti lisäkilpirauhashormoni (PTH), seerumin kalsium- ja fosforipitoisuudet .

Vuonna 1939 Harrell ja Fisher raportoivat hyperkalsemian esiintymisestä 6:lla 11:stä sarkoidoosipotilaasta . Myöhemmissä tutkimuksissa Papapoulos ym. ja Bell ym. tunnustivat vuonna 1979 ensimmäisten joukossa, että 1,25-dihydroksivitamiini D:n pitoisuudet ovat koholla sarkoidoosipotilailla. Korkeat 1,25-dihydroksidivitamiini-D-pitoisuudet ovat hyperkalsemian todennäköinen syy, mutta myös luun resorboituvien sytokiinien ja PTHrP:n ylituotannolla voi olla merkitystä . Yhdellä potilaistamme PTHrP-taso oli koholla, mutta potilaalla 1 se oli normaali. Zeimer ym. kuvasivat kaksi sarkoidoositapausta, joissa esiintyi hyperkalsemiaa ja kohonnut PTHrP. He osoittivat myös, että arkistotutkimuksessa 20 imusolmukebiopsiasta, joissa oli patologinen sarkoidoosidiagnoosi, immunohistokemiallisessa analyysissä havaittiin PTHrP makrofageissa, joissa oli granuloomia, 17:ssä 20:stä biopsiasta (85 %) . Munuaisten 1, α-hydroksylaasi aktivoituu PTH:n vaikutuksesta ja suppressoituu 1,25-dihydroksivitamiini D:n vaikutuksesta . Mikään näistä tekijöistä ei vaikuta makrofagien entsyymiin. Sen sijaan yksi sen tärkeimmistä trofisista aktivaattoreista on sytokiini interferoni gamma . Takaisinkytkennän puute vasteena kohonneeseen 1,25-dihydroksivitamiini D:n määrään johtaa sarkoidoosipotilailla lisääntyneeseen kalsiumin imeytymiseen ohutsuolessa ja liialliseen luun resorptioon, mikä johtaa hyperkalsemiaan.

Sarkoidoosin diagnosointi voi olla hankalaa erityisesti epätyypillisissä populaatioissa, kun otetaan huomioon asianomaisten elinten esitystapojen vaihtelu. Hyperkalsemia voi olla johtolanka diagnoosiin, erityisesti tapauksissa, joissa ei ole keuhko-oireita tai löydöksiä rintakehän röntgenkuvassa. Sarkoidoosia on harkittava potilailla, joilla on hyperkalsemia, matalat PTH-pitoisuudet ja kohonneet kalsitriolipitoisuudet. Kuten edellä mainittiin, pitkäaikainen hyperkalsemia ja hyperkalsiuria voivat aiheuttaa nefrokalsinoosia ja munuaisten vajaatoimintaa . Vaikka vakava hyperkalsemia on sarkoidoosissa harvinaista, potilailla voi esiintyä vaikeaa hyperkalsemiaa, johon liittyy munuaisten vajaatoiminta, kuten meidän potilaillamme.

Sarkoidoosista johtuvan hyperkalsemian hoito ei kuulu tämän artikkelin piiriin. Conron ym. ja Sharma ovat kuitenkin tarkastelleet sitä, ja sitä käsitellään tässä vain lyhyesti. Hoitovaihtoehtoja ovat nesteytys, kalsiumin eritystä edistävä loop-diureetti ja kortikosteroidit . Kortikosteroidit ovat olleet sarkoidoosiin liittyvän hyperkalsemian hoidossa ensisijainen hoitomuoto, koska ne ovat tehokkaita hyperkalsemian nopeassa korjaamisessa.

Prednisoni 20-40 mg/vrk on valintalääke vähentämään 1,25-dihydroksivitamiini D:n endogeenista tuotantoa. Steroidien aloittaminen aiheuttaa suhteellisen nopean laskun verenkierrossa olevassa 1,25-dihydroksivitamiini D:ssä ja seerumin kalsiumpitoisuuksissa 3-5 päivässä . Potilaita, joilla on oireeton lievä hyperkalsemia, on kehotettava välttämään altistumista auringolle ja runsaasti D-vitamiinia sisältävää ruokavaliota sekä pitämään yllä yli 2 litran päivittäistä nesteytystä. Maitotuotteiden ja vähäkalsiumisen ruokavalion välttämisen merkitys on kiistanalainen, koska on vain vähän näyttöä siitä, että ne vaikuttavat kalsiumtasapainoon .

Ketokonatsoli on vaihtoehto potilaille, joille steroidien käyttö on vasta-aiheista. Se estää sytokromi P450:een sidoksissa olevia entsyymijärjestelmiä, jotka osallistuvat steroidisynteesiin, mukaan lukien 25(OH)D3-1a-hydroksylaasi . Myös hydroksiklorokiini aiheuttaa samankaltaisia vaikutuksia, ja sitä voidaan käyttää potilaille, jotka eivät siedä ketokonatsolia tai joille kehittyy epänormaaleja maksan toimintakokeita . Metotreksaatti ja atsatiopriini voivat myös auttaa hyperkalsemian hallinnassa vähentämällä granulooman muodostumista .

5 . Johtopäätös

Raportoimme kahdesta sarkoidoosipotilaasta, joilla vakava hyperkalsemia yhdistettynä akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan oli epätavallinen oire. Sarkoidoosidiagnoosi varmistui vasta laajojen tutkimusten jälkeen. Sarkoidoosi ilman keuhko-oireita voi olla diagnostinen haaste, mutta sitä tulisi epäillä potilailla, joilla on lisäkilpirauhasista riippumaton hyperkalsemia. Sarkoidoosin aiheuttaman sekundaarisen hyperkalsemian oikea-aikaisen tunnistamisen ja asianmukaisen hoidon pitäisi estää nefrokalsinoosin ja munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen.

Kiitokset

Tekijät kiittävät Jinie Shireytä tämän artikkelin laatimisesta ja James Richardia, DO:ta avusta patologisen materiaalin kanssa.