Tutkimusartikkeli – Research and Reports in Gynecology and Obstetrics (2017) Research and Reports in Gynecology and Obstetrics (Special Issue 2-2017)

A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24 hour urine proteinxcretion for prediction of proteinuria in preeclampsia.

Nedaa Obeid1*, Ruth O’Kelly2, Feras Abu Saadeh3, Vivion Crowley2, Sean Daly1

1Department of Obstetrics and Gynaecology, Coombe Women and Infants University Hospital, Dublin, Irlanti

2Department of Biochemistry, Coombe Women and Infants University Hospital, Dublin, Irlanti

3Department of Gynaecology, St. James’s Hospital, Dublin, Irlanti

*Vastaava kirjoittaja: Tohtori Nedaa Obeidi
Synnytysten ja naistentautien osasto
Coombe Women and Infants University Hospital
Dublin
Irlanti
Tel: 00353877407398
E-mail:

Accepted Date:

Hyväksytty: 23. maaliskuuta 2018

Lainaus: 1: A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24 hour urine protein excretion for prediction ofproteinuria in preeclampsia. Res Rep Gynaecol Obstet. 2018;2(1):11-15

Abstract

Tavoite: Tutkia pistemäisen virtsan PCR:n ja 24 tunnin virtsan proteiinierityksen välistä korrelaatiota potilailla, joita arvioidaan preeklampsian varalta. Populaatio tai otos: 98 raskaana olevaa naista, joilla epäiltiin pre-eklampsiaa ja joiden raskausikä oli yli 20 viikkoa.

Menetelmät: Satunnainen virtsanäyte otettiin välittömästi ennen 24 tunnin virtsanäytteenottoa tai sen jälkeen. Proteiinikreatiniinisuhde laskettiin jakamalla virtsan proteiinipitoisuus virtsan kreatiniinipitoisuudella ja arvioitiin korrelaatio 24 tunnin virtsan proteiinierityksen kanssa.

Tulokset: PCR:llä, jonka raja-arvo oli 0,02 g/mmol (0,18 g/g), oli 97,6 %:n herkkyys ja 44 %:n spesifisyys ennustettaessa 300 mg/24 tunnin proteinuriaa. Positiivinen ennustearvo oli 58 % ja negatiivinen ennustearvo 96 %.

Johtopäätös: Paikallisen PCR:n ja 24 tunnin virtsaproteiinikeräyksen välillä on vahva korrelaatio. PCR voisi olla järkevä vaihtoehto kliinikoille, jotta he voisivat vähentää riippuvuuttaan 24 tunnin virtsankeräyksestä.

Keywords

Preeclampsia, Proteinurea, Protein creatinine ratio

Abbreviations

PCR: Johdanto

Preeklampsia ja eklampsia ovat kolmanneksi yleisin äitiyskuolleisuuden syy maailmanlaajuisesti ja johtava perinataalikuolleisuuden ja -sairastavuuden syy. Maailman terveysjärjestö (WHO) arvioi, että noin 600 000 naista kuolee vuosittain pre-eklampsiaan. Preklampsia vaikeuttaa 2-8 prosenttia kaikista raskauksista; se on monisysteeminen endoteelisairaus, joka johtaa glomerulaarisen pohjakalvon lisääntyneeseen läpäisevyyteen proteiineille, mistä seuraa proteinuria. Preklampsia diagnosoidaan kohonneella verenpaineella (systolinen ≥ 140 ja diastolinen ≥ 90) ja proteinurialla (>300 mg/24 tuntia) 20. raskausviikon jälkeen aiemmin normotensiivisellä potilaalla, jolla ei ole proteinuriaa.

Vuorokauden aikana tapahtuvan proteiinin erittymisen mittaamista virtsanäytteestä on pidetty kultaisena standardina raskauden aikana ilmenevän proteinurian kvantitatiivisessa arvioinnissa. Itse keruu on kuitenkin aikaa vievää, mikä johtaa diagnoosin viivästymiseen tai jopa diagnoosin laiminlyöntiin. Lisäksi se on hankalaa sekä naisille että kliiniselle henkilökunnalle, sillä on kustannusvaikutuksia ja siihen liittyy virheitä, kuten epätäydellinen keräys. Tarvitaan nopea, luotettava, hyväksyttävä ja kustannustehokas vaihtoehtoinen testi.

Vaihtoehtoiseksi testiksi preeklampsian diagnosoimiseksi on ehdotettu spot-proteiinikreatiniinisuhdetta (PCR). PCR:n ja 24 tunnin proteiinierityksen välinen hyvä korrelaatio on osoitettu ei-raskaana olevilla potilailla, joilla on muita munuaistauteja, kuten munuaisensiirto, lupus ja diabeettinen nefropatia . Samanlainen positiivinen korrelaatio näiden kahden testin välillä on osoitettu raskaana olevilla naisilla useissa tutkimuksissa, ja International Society for the Study of Hypertensionin Pregnancy on hyväksynyt tämän testin merkittävän proteinurian tunnistamiseksi. PCR:ää ei kuitenkaan ole käytetty laajalti kliinisessä käytännössä, koska sopivimmasta raja-arvosta ei ole päästy yksimielisyyteen, ja joissakin tutkimuksissa on saatu ristiriitaisia tuloksia. PCR olisi erittäin hyödyllinen testi, koska se on nopea, halpa ja kätevä potilaille ja henkilökunnalle.

Tutkimuksemme tavoitteena oli tutkia korrelaatiota pistemäisen virtsan PCR:n ja 24 tunnin virtsaproteiinin erittymisen välillä potilailla, joita arvioitiin preeklampsian varalta, sekä sen arvoa merkittävän proteinurian ennustamisessa preeklamptisilla potilailla.

Metodit

Prospektiivinen kohorttitutkimus tehtiin raskaana oleville naisille, joilla epäiltiin preeklampsiaa ja joiden raskausikä oli yli 20 viikkoa, ja otimme mukaan naiset, joilla oli preeklampsian riskitekijöitä kliinisten löydösten perusteella, joihin kuului yksi tai useampi seuraavista: verenpainetauti, ödeema ja virtsanäytteenoton yhteydessä todettu uusi proteinuria. Naiset, joilla oli tunnettu munuaissairaus, krooninen verenpainetauti tai virtsatieinfektio, jätettiin pois. Tutkimus suoritettiin tertiäärisessä synnytyskeskuksessa (Coombe Women and Infants UniversityHospital), jossa on yli 9000 synnytystä vuodessa, syyskuun 2008 ja lokakuun 2009 välisenä aikana, ja sairaalan eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen.

Ympärivuorokautinen keräys suoritettiin sairaalahoidossa, jos se oli kliinisesti indikoitua; muussa tapauksessa keräys suoritettiin avohoidossa. Virtsan kokonaisproteiinipitoisuus mitattiin Beckman Coulterin virtsan/CSF-proteiinireagenssilla (OSR 6170) fotometrisellä väritestillä, jossa käytettiin pyrogallolipunaista ja molybdaattia (Beckman Coulter AU640 -kemianalysaattori), ja virtsan kreatiniinipitoisuus mitattiin Beckman Coulter-kreatiniinilla (OSR 6178), kineettisellä väritestillä (Jaffe-menetelmä)-pikriinihappo emäksisessä väliaineessa (Beckman Coulter AU640 Chemistryanalyser). Suhde laskettiin jakamalla virtsan proteiinipitoisuus virtsan kreatiniinipitoisuudella, ja korrelaatio 24 tunnin virtsan proteiinierityksen kanssa arvioitiin. Suhde ilmaistiin muodossa g/mmol. Satunnaisvirtsan PCR:n herkkyys, spesifisyys ja ennustearvot eri raja-arvoilla merkittävän proteinurian ennustamiseksi arvioitiin ottaen huomioon 24 tunnin virtsan proteiinieritys kultaisena standardina.

Vastaanottimen toimintaominaiskäyrä (ROC) piirrettiin ja käyrän alle jäävä pinta-ala laskettiin, ja arvoa yksi lähestyvä arvo edusti täydellistä testiä. Spearmanin rhotestiä käytettiin arvioimaan satunnaisuriinin PCR:n ja 24 tunnin virtsaproteiinin erittymisen välistä korrelaatiota, ja P-arvoa, joka oli pienempi kuin 0,05, pidettiin merkitsevänä. Tilastollinen analyysi suoritettiin SPSS-ohjelmistolla (statistical package for socialsciences, versio 21).

Tulokset

Taulukko 1. Tutkimuksen tulokset. Potilaiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet sen mukaan, oliko 24 tunnin virtsanäytteessä merkittävää proteinuriaa vai ei (n=96).

Vuorokauden virtsanäytteessä keskimääräinen virtsamäärä oli1800 ml ( SD=973 ml), 44 %:lla potilaista oli merkittävääproteinuriaa, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin 0.3 g 24 tunnin virtsanäytteessä, näistä 33 %:lla oli proteinuriaa yli 1 g 24 tunnin aikana.

PCR:n herkkyys, spesifisyys, positiivinen ja negatiivinen ennustearvo laskettiin käytetystä raja-arvosta riippuen;korostimme kahta kliinisesti merkityksellistä raja-arvoa. Raja-arvon 0,02 g/mmol (0,18 g/g) herkkyys oli 97,6 % ja spesifisyys 44 %. Positiivinen ennustearvo oli58 % ja negatiivinen ennustearvo oli 96 %. 0,03 g/mmol (0,27 g/g) raja-arvon herkkyys oli 86 % ja spesifisyys 86 % ja spesifisyys 76 %, positiivinen ennustearvo 73 % ja negatiivinen ennustearvo 87 % (taulukko 2).

taulukko 2. Pistokokeen herkkyys, spesifisyys, negatiivinen ja positiivinen ennustearvo verrattuna 24 tunnin virtsaproteiinikeräykseen.

Kuvio 1: Virtsan proteiini-kreatiniinisuhteen vastaanottoasteen toimintaominaiskäyrät (ROC). Virtsan proteiini-kreatiniinisuhteen ROC-käyrän alapuolinen alue on 0,88 (95 % CI 0,81-0,96). Käyränalaiset pinta-alata eroavat toisistaan merkitsevästi (P<0.001).

Kuvio 2: Korrelaatio spot PCR:n ja 24 h virtsan proteiinikeräyksen välillä (Spearmanin rho=0.7, P<0.0001).

Keskustelu

Merkittävän proteinurian toteaminen on olennainen osa preeklampsian diagnoosia, johon liittyy äidin japerinataalisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski. Preeklampsian varhainen diagnosointi ja hoito on olennaista eklampsian ehkäisemiseksi.Toisaalta tarkka diagnoosi on tärkeä, jotta voidaan estää tarpeettomat toimenpiteet hypertensiivisille raskaana oleville naisille, olivatpa ne sitten jatkotutkimuksia tai hoitoa.

Vaikka 24 tunnin virtsan keräys kokonaisproteiinipitoisuuden arvioimiseksi joko avo- tai laitoshoidossa käytetään edelleen kultaisena vakiotestinä, sillä on monia rajoituksia: siihen liittyy luonnostaan viive, ja se on hankalaa sekä potilaille että henkilökunnalle. Lisäksi virheet ovat mahdollisia, kuten epätäydellinen keräys, mikä voi johtaa diagnoosin jäämiseen tekemättä. PCR voi olla käytännöllinen vaihtoehtoinen testi, joka minimoi tällaiset virheet ja helpottaa nopeaa kliinistä päätöksentekoa. Se on myös testi, joka voidaan nopeasti toistaa kehittyvässä kliinisessä tilanteessa. Tämä vaikuttaisi myös terveydenhuollon kustannuksiin, kuten henkilökunnan työaikaan ja sairaalakustannuksiin, ja vähentäisi potilaiden ahdistusta tuloksia odotettaessa. Vaikka PCR-suhde osoittaa lupaavaa diagnostista arvoa, tarvitaan kuitenkin tasapainoa herkkyyden ja spesifisyyden välillä, jotka perustuvat valittuun kynnysarvoon, sekä testin roolia lisä-, seulonta- tai korvaavana testinä. Viime kädessä se on epätarkka preeklampsian diagnosoinnissa, ja siksi tämä on mielestämme tärkeä kysymys.

Käytettäessä PCR-menetelmää 24 tunnin virtsaproteiinimittauksen korvaamiseksi olisi ihanteellista käyttää raja-arvoa, joka maksimoi herkkyyden ja spesifisyyden, jotta voidaan rajoittaa väärien negatiivisten tulosten määrää ja siten ehkäistä havaitsematta jäänyttä preeklampsiaa ja siihen liittyvää vakavaa sairastuvuus- ja kuolleisuusriskiä äidille ja lapselle. On myös toivottavaa rajoittaa väärien positiivisten tulosten määrää naisilla, jotka joutuisivat tällöin lisääntyneeseen seurantaan ja mahdollisesti ennenaikaiseen synnytykseen. Jos PCR:ää käytettäisiin seulontatestinä, jonka positiiviset tulokset vaatisivat 24 tunnin virtsanäytteenottoa merkittävän proteinurian todentamiseksi, väärät negatiiviset tulokset olisi minimoitava. Tämä mahdollistaisi väärien positiivisten tulosten tunnistamisen toisella testillä, jolloin herkkyys voitaisiin maksimoida spesifisyyden kustannuksella.

Tutkimuksessamme PCR-arvo 0,02 g/mmol todettiin optimaaliseksi raja-arvoksi, jolla voidaan havaita 300 mg:n vuorokautinen virtsaproteiinin erittyminen virtsaan, herkkyys ja spesifisyys olivat 97 prosenttia.On olemassa joitakin raportteja, joiden tulokset ovat ristiriitaisia; proteiinin ja kreatiniinin mittaamiseen käytetyt laboratoriomenetelmät vaihtelevat, PCR:ssä käytettiin erilaisia raja-arvoja ja eri yksiköitä, minkä vuoksi pätevä vertailu näiden tutkimusten välillä on vaikeaa. Young ym. eivät löytäneet ROC-analyysin jälkeen yhtä ainoaa arvoa, joka erottaisi merkittävän proteinurian, mutta totesivat, että arvo alle 0,15 g/g sulkee tehokkaasti pois raskauden aiheuttaman verenpainetaudin.Rodriguez-Thompson ja Lieberman tekivät ROC-analyysin, ja käyrän alle jäävän pinta-alan arvoksi saatiin (0,91), mutta eivät kyenneet määrittämään selkeää raja-arvoa PCR:ää varten, vaan käyttivät arvoa 0,19 g/g . Durnwaldin ja Mercerin tekemässä tutkimuksessa 24 tunnin virtsanoton ja PCR:n välillä havaittiin merkittävä yhteys (p<0,0001), mutta korrelaatiokerroin oli alhainen (r2=0,41), ja ROC-analyysi suoritettiin, ja käyrän alapuolinen alue oli 0,8. PCR:lle käytettiin erilaisia raja-arvoja, joiden vaihteluväli oli välillä (0,15-0,5 g/g), kun taas herkkyys vaihteli välillä (63,1 %-92,9 %) ja spesifisyys välillä (32,7 %-82,7 %), mutta optimaalinen raja-arvo herkkyyden ja spesifisyyden maksimoimiseksi oli 0,39, jonka herkkyys oli 72,6 % ja spesifisyys 73,1 %. Kayatas havaitsi PCR:n ennustavan huonosti 24 tunnin proteinuriaa, kun raja-arvo oli 0,28 g/g. Sensitiivisyys oli 60,4 % ja spesifisyys 77,9 %. Hänen mukaansa PCR:n raja-arvo 0,77 g/g oli kuitenkin hyvä ennustaja yli 2 g/vrk:n proteiinieritykselle.

Shahbazianin ym. tekemässä tutkimuksessa PCR:n raja-arvo 0,20 g/g todettiin parhaaksi raja-arvoksi, jolla voidaan havaita virtsan proteiinieritys 300 mg/24h, ja sen herkkyys oli 91,2 % ja spesifisyys 87,8 %. Wheeler ja kollegat havaitsivat vahvan korrelaation (r=0,88) PCR:n ja 24 tunnin virtsaproteiinitulosten välillä, ja ROC-analyysin perusteella optimaalinen PCR oli 0,21 g/g, jolloin herkkyys oli 86,8 % ja spesifisyys 87,5 %. Lamontagnen tutkimuksessa PCR-tulokset vaihtelivat päivän aikana, ja heidän tutkimuksessaan PCR oli vähemmän herkkä aamunäytteissä. Verdonk kuitenkin vertasi PCR-tuloksia kolmessa virtsanäytteessä, jotka kerättiin klo 8.00, 12.00 ja 17.00, eikä hän havainnut eroa kolmen mittausajankohdan välillä herkkyyden ja spesifisyyden suhteen.

Suurin huolenaihe kliinisessä käytännössä tämän testin osalta on väärän negatiiviset tulokset. Tutkimuksessamme maksimoimme herkkyyden spesifisyyden kustannuksella, jotta vähentäisimme preeklapsia-diagnoosin ohittamisen mahdollisuutta, sillä väärä positiivinen PCR ei välttämättä johtaisi toimenpiteisiin, jos muita löydöksiä ei ole.

Johtopäätökset

Molemmat tutkimukset ovat osoittaneet vahvan korrelaation pistemäisen PCR:n ja 24 tunnin virtsaproteiinikeräyksen välille; spesifisestä PCR:n cut off -arvosta ei ole kuitenkaan saavutettu yksimielisyyttä. Uskomme, että tämä testi voisi olla kohtuullinen vaihtoehto lääkäreille, jotta he voisivat vähentää riippuvuuttaan 24 tunnin virtsanäytteenotosta, ja ehdotamme potilasturvallisuuden vuoksi raja-arvoksi 0,02 g/mmol. PCR:n etuja ei ole pelkästään se, että se on nopeampi ja kätevämpi testi; on se, että kaikki raskaana olevat naiset, joilla on verenpainetauti, voitaisiin helposti seuloa koko raskauden ajan ja aina synnytykseen asti.

Tulevissa tutkimuksissa on keskityttävä kliinisten tulosten arviointiin ja satunnaisvirtsanäytteenoton PCR:n käytön kustannusvaikuttavuuteen merkittävän proteinurian ennustamisessa.

Viite

1. World Health Organization. WHO:n suositukset pre-eklampsian ja eklampsian ehkäisystä ja hoidosta: vaikutukset ja toimet. Geneve: WHO. 2014.
2. Duley L, Meher S, Abalos E. Pre-eklampsian hoito. BMJ. 2006;332(7539):463-8.
3. Cote AM, Firoz T, Mattman A ym. 24 tunnin virtsakeräys: kultainen standardi vai historiallinen käytäntö? Am J Obstet Gynecol. 2008;199(6):625e1-6.
4. Al RA, Baykal C, Karacay O, et al. Random urine protein-creatinine ratio to predict proteinuria in new-onset mild hypertension in late pregnancy. Obstet Gynecol. 2004;104(2):367-71.
5. Cote AM, Brown MA, Lam E, et al. Diagnostic accuracy of urinary spot protein:creatinine ratio for proteinuria in hypertensive pregnant women: systematic review. BMJ. 2008 3;336(7651):1003-6.
6. Christopher-Stine L, Petri M, Astor BC, et al. Urine protein-to-creatinine ratio is a reliable measure of proteinuria in lupus nephritis. J Rheumatol. 2004;31(8):1557-9.
7. Chitalia VC, Kothari J, Wells EJ, ym. kustannus-hyötyanalyysi ja 24 tunnin proteinurian ennustaminen pistemäisestä virtsan proteiini-kreatiniinisuhteesta. Clin Nephrol. 2001;55(6):436-47.
8. Xin G, Wang M, Jiao LL, et al. Protein-to-creatinine ratio in spot urine samples as a predictor of quantitation of proteinuria. Clinica Chimica Acta. 2004;350:35-9.
9. Torng S, Rigatto C, Rush DN, et al. The urine protein to creatinine ratio (P/C) as a predictor of 24-hour urine protein excretion in renal transplant patients. Transplantation. 2001;72(8):1453-6.
10. Brown MA, Lindheimer MD, de Swiet M, et al. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy. 2001;20(1):9-14.
11. Morris RK, Riley RD, Doug M, et al. Diagnostic accuracy of spot urinary protein and albumin to creatinine ratios for detection of significant proteinuria or adverse pregnancy outcome in patients with suspected pre-eclampsia: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;345:e4342.
12. Haas DM, Sabi F, McNamara M, et al. Comparing ambulatory spot urine protein/creatinine ratios and 24-h urine protein measurements in normal pregnancies. J Matern Fetal Neonatal Med. 2003;14(4):233-6.
13. Durnwald C, Mercer B. A prospective comparison of total protein/creatinine ratio versus 24-h urine protein in women with suspected preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(3):848-52.
14. Lindheimer MD, Kanter D. Interpreting abnormal proteinuria in pregnancy: the need for a more pathophysiological approach. Obstet Gynecol. 2010;115(2):365-75.
15. Boulware LE, Jaar BG, Tarver-Carr ME, et al. Screening for proteinuria in US adults: a cost-effectiveness analysis. JAMA. 2003;290(23):3101-14.
16. Yamasmit W, Chaithongwongwatthana S, Charoenvidhya D, et al. Random urinary protein-to-creatinine ratio for prediction of significant proteinuria in women with preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2004;16(5):275-9.
17. Zadehmodarres S, Razzaghi MR, Habibi G, et al. Random urine protein to creatinine ratio as a diagnostic method of significant proteinuria in pre-eclampsia. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2006;46(6):501-4.
18. Wheeler TL, Blackhurst DW, Dellinger EH, et al. Usage of spot urine protein to creatinine ratiot in the evaluation of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(5):465 e1-4.
19. Young RA, Buchanan RJ, Kinch RA. Yhden virtsanäytteen proteiini/kreatiniinisuhteen käyttö raskauden aiheuttamaa hypertensiota koskevan epäilyn arvioinnissa. J Fam Pract. 1996;42(4):385-9.
20. Rodriguez-Thompson D, Lieberman ES. Satunnaisen virtsan proteiini-kreatiniinisuhteen käyttö merkittävän proteinurian diagnosoimiseksi raskauden aikana. Am J Obstet Gynecol. 2001;185(4):808-11.
21. Kayatas S, Erdogdu E, Cakar E, ym. 24 tunnin virtsaproteiinin ja proteiinin ja kreatiniinin suhteen vertailu naisilla, joilla on pre-eklampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170(2):368-71.
22. Shahbazian N, Hosseini-Asl F. A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24-hour urine protein excretion in women with preeclampsia. Iran J Kidney Dis. 2008;2(3):127-31.
23. Lamontagne A, Cote AM, Rey E. The urinary protein-to-creatinine ratio in Canadian women at risk of preeclampsia: does the time of day of testing matter? J Obstet Gynaecol Can. 2014;36(4):303-8.
24. Verdonk K, Niemeijer I, Hop W, et al. Variation of urinary protein to creatinine ratio during the day in women with suspected pre-eclampsia. BJOG. 2014;25.