Polun kuvaus:
Konservoitunut Wnt/β-kateniinireitti säätelee kantasolujen pluripotenssia ja solun kohtaloa koskevia päätöksiä kehityksen aikana. Tämä kehityskaskadi integroi eri solutyypeissä ja kudoksissa muiden polkujen, kuten retinohapon, FGF:n, TGF-β:n ja BMP:n, signaaleja. Wnt-ligandi on erittyvä glykoproteiini, joka sitoutuu Frizzled-reseptoreihin, mikä johtaa suuremman solupintakompleksin muodostumiseen LRP5/6:n kanssa. Frizzledit ubikvitinoituvat ZNRF3:n ja RNF43:n toimesta, joiden toimintaa estää R-spondiinin sitoutuminen LGR5/6:een. Tällä tavoin R-spondiinit lisäävät solujen herkkyyttä Wnt-ligandille. Wnt-reseptorikompleksin aktivoituminen laukaisee monitoimisen kinaasi GSK-3β:n siirtymisen pois säätelyä harjoittavasta APC/Axin/GSK-3β-kompleksista. Kun Wnt-signaalia ei ole (Off-tila), β-kateniini, joka on olennainen E-kadheriinisolujen adheesioproteiini ja transkription yhteissäätäjä, joutuu CK1:n ja APC/Axin/GSK-3β-kompleksin koordinoidun fosforylaation kohteeksi, mikä johtaa sen ubikitinaatioon ja proteasomaaliseen hajoamiseen β-TrCP/Skp-reitin kautta. Wnt-ligandin läsnä ollessa (On-state) yhteisreseptori LRP5/6 tulee kompleksiin Wnt:hen sitoutuneen Frizzledin kanssa. Tämä johtaa Dishevelledin (Dvl) aktivoitumiseen peräkkäisellä fosforylaatiolla, poly-ubikitinaatiolla ja polymerisaatiolla, joka syrjäyttää GSK-3β:n APC:stä/Axinista epäselvällä mekanismilla, johon voi liittyä substraatin vangitseminen ja/tai endosomin sekvestraatio. Stabiloitu β-kateniini siirtyy Rac1:n ja muiden tekijöiden välityksellä tumaan, jossa se sitoutuu LEF/TCF-transkriptiotekijöihin, syrjäyttää ko-repressoreita ja rekrytoi lisää koaktivaattoreita Wnt-kohdegeeneihin. Lisäksi β-kateniini tekee yhteistyötä useiden muiden transkriptiotekijöiden kanssa säätelemällä tiettyjä kohteita. Tärkeää on, että tutkijat ovat löytäneet ihmisen kasvaimista β-kateniinin pistemutaatioita, jotka estävät GSK-3β:n fosforylaation ja johtavat siten sen poikkeavaan kertymiseen. E-kadheriinin, APC:n, R-spondiinin ja aksiinin mutaatioita on havaittu myös kasvainnäytteissä, mikä korostaa tämän reitin deregulaatiota syövässä. Wnt-signalisaation on myös osoitettu edistävän muiden syöpään liittyvien transkriptiosäätäjien, kuten TAZ:n ja Snail1:n, ydinkertymistä. Lisäksi GSK-3β osallistuu glykogeeniaineenvaihduntaan ja muihin signalointireitteihin, mikä on tehnyt sen estämisestä merkityksellistä diabeteksen ja neurodegeneratiivisten sairauksien kannalta.