Nagy Konstantin, akit a britországi Yorkban császárrá nyilvánítottak (306), áttért a kereszténységre, összehívta az arles-i zsinatot (314), egyedüli császár lett (324), gyakorlatilag elnökölt a nikaiai ökumenikus zsinaton (325), megalapította Konstantinápoly városát (330), és 337-ben meghalt. A 4. században a nagy forradalmárnak tartották, különösen a vallás területén. Nem tette a kereszténységet a birodalom vallásává, de fontos engedményeket tett az egyháznak és püspökeinek, és megtérése más római polgárokat is kereszténységre ösztönzött. Konstantinápoly (amelyet az új Rómának képzeltek el) pogány vallástól mentes keresztény városként való megalapítása mélyen befolyásolta a birodalom és az egyház jövőbeli politikai és egyházi struktúráját. A régi Rómával a kapcsolatok, akár egyházi, akár állami ügyekben, nem lehettek szívélyesek.

Konstantinosz teljesen megváltoztatta az egyház és a császári kormányzat közötti kapcsolatot, és ezzel elindította azt a folyamatot, amely végül a kereszténységet a birodalom hivatalos vallásává tette. Sok új megtérőt nyert meg, köztük olyanokat is, akik csak karrierjük előmozdításának reményében tértek át. Az egyház a kormányzati beavatkozás új formájával is szembesült, amikor Konstantin elnökölt a nikaiai zsinaton, amely az ariánus vitát (Arius és Athanasius és követőik vitája Isten Fiának természetéről) tárgyalta; a zsinat adta meg az Atyaisten és a Fiúisten közötti kapcsolat meghatározását, amelyet a legtöbb keresztény ma is elfogad. Bár Nicaea az arianizmus ellen szólt, amely szerint a Fiú teremtett lény, és nem egyenlő az Atya Istennel, Konstantin későbbi életében mégis e felé hajlott, és utódja, II. Konstantiusz nyíltan ariánus volt. E zűrzavar és Julián apostol császár (uralkodott 361-363) kereszténységgel szembeni nyílt ellenséges magatartása ellenére az egyház fennmaradt, a hagyományos római vallás hívei pedig passzív ellenállásba vonultak vissza. A pogányság ellen a 4. században csendesen növekvő nyomás I. Theodosius császár (uralkodott 379-395) rendeleteiben tetőzött, aki a katolikus kereszténységet a birodalom hivatalos vallásává tette, és számos pogány templomot bezáratott. A 4. század végére tehát a kereszténység üldözött szektából a birodalom uralkodó hitévé vált, és eközben összefonódott a császári kormányzattal.

Az egyház és az állam közötti kapcsolat kifejeződött a püspököknek adományozott polgári méltóságban és jelvényekben, akiket nagyköveti feladatokkal is kezdtek megbízni. Maga Konstantin nevezte ki a püspököket, és ő és utódai püspöki tanácsokat hívtak össze, hogy fontos hitbeli kérdésekkel foglalkozzanak. 400-ra a konstantinápolyi pátriárka (bevallottan zavarba ejtő módon) az udvarban minden polgári tisztviselő előtt elsőbbséget élvezett. A császárok számos olyan rendelkezést hoztak, amelyek nagyobb kiváltságokat és felelősséget biztosítottak a püspököknek, erősítve ezzel pozíciójukat mind az egyházban, mind a társadalomban. A birodalom és az egyház közötti szoros kapcsolat a 4. században Szent Ambrus (milánói püspök, 374-397) írásaiban tükröződött, aki a “római” és a “keresztény” kifejezést szinte szinonimaként használta. Miután azonban Theodosius elrendelte a thesszalonikai polgárok lemészárlását, Ambrózius követelte, hogy a császár vezekeljen, ezzel kikényszerítve Theodosiustól az egyháznak való alávetettséget, mint annak fiát, nem pedig urát.

A 3. század végén és a 4. században új mozgalom bontakozott ki, amely válasz volt mind a végső üldözések tragédiájára, mind pedig Konstantin megtérésének diadalára. A szerzetesség a 3. században az egyiptomi sivatagban kezdődött a korabeli társadalmi viszonyokra adott válaszként, de szentírási gyökerei voltak, és az aszketikus élet vonzerejét tükrözte, amely már régóta része volt a keresztény és filozófiai hagyományoknak. A keresztény szerzetesek közül az első Szent Antal (251-356) volt. A közösségi vagy cönobita szerzetességet először Szent Pachomius (kb. 290-346) szervezte meg, aki az első szerzetesi szabályt is megalkotta. Szent Bazil, Caesarea Cappadociae püspöke (370-379) elvetette a hermetikus eszményt, és ragaszkodott a püspök tekintélyét biztosító szabállyal rendelkező közösségekhez, amelyeknek konkrét szolgálati cselekményeket kellett végezniük (pl, kórházi munka és tanítás).

A szerzetesség gyorsan átterjedt Nyugatra, ahol döntően a nyugati szerzetesség atyjaként elismert Marseille-i Szent János Kázmér (360-435 körül) és Nursiai Szent Benedek (480 körül-547 között) alakította. Benedek Regulája, amely végül uralkodóvá vált, emberségéről, valamint az imádság és a munka egyensúlyáról volt nevezetes. Mivel a szerzetesek kétkezi munkája gyakran kéziratok másolásából állt, a kolostorok évszázadokon át a kulturális élet nagy központjaivá váltak. Benedek kortársa, Cassiodorus (490 körül – 585 körül) klasszikus szerzők műveit (pl. Cicero és Quintilianus), valamint Bibliákat és a korai egyházatyák műveit másoltatta.

Az egyház jelentősen lassan vállalkozott a birodalom határain túli missziós munkára. A gót Ulfilas megtérítette a gótokat az ariánus kereszténységre (340-350 körül), és lefordította a Bibliát görögről gót nyelvre – elhagyva, mint nem megfelelőt, az Ószövetség háborús részeit. A gótok ariánus hitüket átadták más germán törzseknek, például a vandáloknak. (Valamikor 496 és 508 között a frankok, nagy királyuk, Chlodvig vezetésével a germán népek közül elsőként tértek át a katolikus kereszténységre, és hamarosan követték őket a vizigótok.) Az 5. században a nyugati tartományokat gótok, vandálok és hunok lepték el, és a császári örökösödés véget ért, amikor egy német vezér, Odoacer úgy döntött, hogy császár nélkül uralkodik (476). Az államhatalom hanyatlásával a pápaság pozíciója megerősödött, és ez előkészítette az utat a pápák világi fennhatósága számára Itália egyes részei felett (amelyet a 7. századtól a 19. századig megtartottak; Vatikánváros önálló szuverenitását 1929-ben ismerték el).