A szubklinikai hipotireózis (SCH) biokémiai definíciója a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) koncentrációjának emelkedése a 95%-os populációs referencia tartomány felett, normális szabad pajzsmirigyhormon mérés mellett. Pajzsmirigybetegség nélküli idős egyéneknél azonban a TSH felső 97,5%-os konfiníciaintervalluma 7,5 mIU/L (1). Ebben a korcsoportban az általános populációs referenciatartományt meghaladó enyhe TSH-emelkedések normálisnak tekinthetők.
Az SCH biokémiai súlyosságát hagyományosan a 10,0 mIU/L TSH-határértékkel határozzák meg (2), jellemezve az ezen érték alatti, illetve feletti enyhe és súlyos emelkedéseket. Ennek a megkülönböztetésnek fontos prognosztikai vonatkozásai vannak, mivel nagy epidemiológiai vizsgálatok a koronária-betegséggel kapcsolatos események (3), a koronária-betegség okozta halálozás (3) és a szívelégtelenséggel kapcsolatos események (4) életkorral és nemmel korrigált, jelentősen megnövekedett kockázatát mutatták ki ≥ 10,0 mIU/L TSH-értékek esetén, de nem feltétlenül az enyhe TSH-emelkedés esetén.
Ebben a BMJ gyors ajánlásban Bekkering és munkatársai határozottan ellenzik a pajzsmirigyhormonok alkalmazását SCH-ben szenvedő felnőtteknél, kivéve a terhes vagy teherbe esni szándékozó nőket, a súlyos tünetekkel rendelkező betegeket, a > 20 mIU/L szérum TSH-értékkel rendelkező betegeket vagy a fiatal felnőtteket (≤ 30 évesek). Ez az ajánlás a viszonylag rövid távú (3-18 hónapos időtartamú) randomizált, kontrollált vizsgálatok adatainak szisztematikus áttekintésén és metaanalízisén alapul, amelyek számos kimenetel tekintetében kimutatták a kezelés előnyének hiányát. Bár a felülvizsgálat nem mutatta ki a kezelés fokozott ártalmait, az iránymutató testület aggodalmát fejezte ki a pajzsmirigyhormon-kezeléssel kapcsolatos “élethosszig tartó kezelés terhe” és a “lehetséges ártalmakkal kapcsolatos bizonytalanság” miatt. Bár az iránymutatás szerzői nem számoltak be kifejezetten ártalomként, a nyílt pajzsmirigy-alulműködés (TSH-emelkedés > 20 mIU/L vagy alacsony szabad pajzsmirigyhormonszint) kialakulása kockázatot jelentene a kezeletlen betegek esetében. A nyílt hypothyreosis a tünetek (5) és a morbiditás fokozott kockázatával jár.
Egyetértünk abban, hogy a tünetmentes felnőttek enyhe TSH-emelkedésének rutinszerű levothyroxin kezelése nem javallott. A terhesség vagy a terhesség megfontolásának témája meghaladja ennek az áttekintésnek a kereteit. A Bekkering és munkatársai által közölt, szérum TSH > 20 mIU/L szérum TSH > biokémiai kezelési küszöbérték azonban lényegesen magasabb, mint az SCH-re vonatkozó jelenlegi klinikai gyakorlati irányelvekben ajánlott 10 mIU/L küszöbérték (2,6,7). Az alábbi észrevételeink vannak az ebben az iránymutatásban az SCH levothyroxin kezeléséhez ajánlott TSH küszöbértékkel kapcsolatban:
1)Az ezen iránymutatás alapjául szolgáló vizsgálatokban alulreprezentáltak a TSH ≥ 10 mIU/L értékű egyének
Az ezen iránymutatás alapjául szolgáló RCT-k szisztematikus áttekintésében és metaanalízisében Feller et. al. (8) arról számolt be, hogy “az eredmények nem biztos, hogy általánosíthatók a szubklinikai hipotireózisban és 10 mIU/L-nél magasabb tirotropinszintben szenvedőkre”, tekintettel a metaanalízisbe bevont súlyos TSH-emelkedéssel rendelkező egyének csekély számára. Az iránymutatás szerzői közölték a bevont vizsgálatok átlagos TSH-értékeinek tartományát, de úgy tűnik, hogy az egyes vizsgálatok TSH-értékeinek szórását nem vették figyelembe. Ennek megfelelően elvégeztük a felülvizsgálatba bevont vizsgálatokból származó átlagos kiindulási TSH-értékek véletlen hatású metaanalízisét, és megállapítottuk, hogy a 95%-os konfidenciaintervallum felső határa
2)A kezeletlen SCH betegség progressziójának kockázatával nem foglalkoznak megfelelően
A kezeletlen SCH betegség progressziójának kockázatával a BMJ-iránymutatás nem foglalkozik megfelelően. Több, az SCH súlyosságának széles spektrumát felölelő, hosszú távú, prospektív megfigyeléses vizsgálat arról számolt be, hogy a nyílt pajzsmirigy-alulműködés (amelyet alacsony szabad pajzsmirigyhormonszint vagy > 20 mIU/L TSH-értékek határoznak meg) progressziójának kockázata jelentősen nő a kiindulási TSH-emelkedés mértékének megfelelően (8-10). A BMJ-irányelv ajánlása szempontjából közvetlen jelentőséggel bír, hogy Diez és munkatársai 107 SCH-ben szenvedő egyénről számoltak be, akiket 6 havonta követtek, és csak akkor kezeltek pajzsmirigyhormonnal, ha a TSH-érték > 20 mIU/L vagy a szabad pajzsmirigyhormonszint alacsony volt (9). Az átlagosan 32 hónapos követési idő után a 10-19,9 mIU/L TSH-értékkel rendelkező betegek 66,7%-ánál (24/36) nyílt hypothyreosis lépett fel, ami lényegesen magasabb volt, mint az 5-9,9 mIU/L TSH-értékkel rendelkező betegek 5,6%-os (4/71) aránya (9). A TSH-emelkedés súlyossága a nem, az életkor, a tünetek, a struma és a pajzsmirigy-peroxidáz-antitestek jelenléte szerinti korrekciót követően függetlenül és szignifikánsan előre jelezte a nyílt hypothyreosis progressziójának kockázatát (9). Ezért fontosnak tartjuk, hogy a betegeket megfelelően tájékoztassuk a betegség biokémiai progressziójának kockázatáról, a kiindulási TSH-emelkedés súlyossága szerint, hogy megkönnyítsük a teljes körű tájékoztatáson alapuló kezelési döntéshozatalt, és irányítsuk a betegség megfelelő intenzitású felügyeletét.
Összefoglalva, jelentős bizonytalanságok vannak (a bizonyítékok közvetlenségével és a fel nem ismert ártalmakkal kapcsolatban), amelyek korlátozzák a bizalmat a pajzsmirigyhormon-kezelés felajánlásával szembeni határozott ajánlással szemben a szubklinikai hypothyreosisban szenvedő, ≥ 10 mIU/L TSH értékű betegeknek. Ezekkel a bizonyítékokkal kapcsolatos bizonytalanságokkal foglalkozni kell az ezen alcsoportra vonatkozó ajánlások megfogalmazásában és erősségében, valamint az iránymutatás egyéb vonatkozó magyarázó szakaszaiban.
Bár e kommentár fő hangsúlya a TSH-emelkedés súlyosságának figyelembevétele az SCH levothyroxin kezelésével kapcsolatos döntéshozatal során, fontos, hogy a beteget kezeljük, ne csak a biokémiai eltérést (12). Így az egészségügyi szakembereknek és a betegeknek más releváns tényezőket, például a tüneteket, a társbetegségeket, a biztonságossággal/megvalósíthatósággal kapcsolatos kérdéseket és a betegek értékeit/preferenciáit is figyelembe kell venniük az SCH kezeléséről szóló döntés során.
1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al.; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Irányelvek a pajzsmirigy-alulműködés kezeléséhez: az Amerikai Pajzsmirigy Társaság pajzsmirigyhormonpótlással foglalkozó munkacsoportjának elkészítése. Pajzsmirigy. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: Management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Szubklinikai hypothyreosis és a szívkoszorúér-betegség és a mortalitás kockázata. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Szubklinikai pajzsmirigy-alulműködés és a szívelégtelenségi események kockázata: 6 prospektív kohorsz egyéni résztvevői adatelemzése. Circulation. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. A hypothyreosis hagyományos tünetei korrelálnak-e a biokémiai betegséggel? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Klinikai gyakorlati irányelvek a felnőttkori hypothyreosisra vonatkozóan: az Amerikai Klinikai Endokrinológusok Szövetsége és az Amerikai Pajzsmirigy Társaság társfinanszírozásával. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Klinikai ismeretek összefoglalói. Szubklinikai hypothyreosis (nem terhes). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyreosis#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Spontán szubklinikai hipotireózis 55 év feletti betegeknél: a természetes lefolyás és a nyílt pajzsmirigy-elégtelenség kialakulásának kockázati tényezőinek elemzése. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: A tirotropin, a pajzsmirigy tartalék és a pajzsmirigy antitestek prognosztikai értéke. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. A szubklinikai hypothyreosis természetes lefolyása időseknél: a cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Referenciaintervallumok a pajzsmirigy-alulműködés diagnózisában: a betegek, nem a számok kezelése. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.