Abstract

Background and Objective: La malattia di Graves è stata associata ad un aumento della morbilità psichiatrica. Non è chiarito se questo è legato alla malattia di Graves o alla malattia cronica in sé. Lo scopo del nostro studio era di stimare la prevalenza dei sintomi di ansia e depressione nei pazienti con la malattia di Graves rispetto ai pazienti con un’altra malattia cronica della tiroide, il gozzo nodulare, e di indagare i determinanti di ansia e depressione nella malattia di Graves. Metodi: 157 pazienti campionati trasversalmente con la malattia di Graves, 17 di nuova diagnosi, 140 trattati, e 251 controlli con gozzo nodulare hanno completato la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Le differenze nei punteggi medi HADS tra i gruppi sono stati analizzati utilizzando la regressione lineare multipla, controllando le variabili socio-demografiche. I punteggi HADS sono stati analizzati anche dicotomizzati: un punteggio >10 indicava una probabile “ansia”/probabile “depressione”. I determinanti dei sintomi di ansia e depressione nella malattia di Graves sono stati esaminati utilizzando la regressione lineare multipla. Risultati: Nella malattia di Graves i livelli di ansia (p = 0.008) e di depressione (p = 0.014) erano significativamente più alti che nei controlli. La prevalenza della depressione era del 10% nella malattia di Graves contro il 4% nel gozzo nodulare (p = 0.038), l’ansia era del 18 contro il 13% (p = 0.131). I sintomi di ansia (p = 0,04) e depressione (p = 0,01) sono aumentati con la comorbidità. I sintomi di ansia sono aumentati con la durata della malattia di Graves (p = 0.04). Né la funzione tiroidea né i livelli di autoanticorpi erano associati ai sintomi di ansia e depressione. Conclusioni: I sintomi di ansia e depressione erano più gravi nella malattia di Graves che nel gozzo nodulare. I sintomi erano positivamente correlati alla comorbidità e alla durata della malattia di Graves, ma non alla funzione tiroidea né all’autoimmunità tiroidea.

© 2014 European Thyroid Association Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

Introduzione

Ansia e depressione sono disturbi mentali comuni che colpiscono la popolazione generale. Si trovano spesso in pazienti con malattie somatiche croniche, tra cui la disfunzione tiroidea. L’ipotiroidismo è stato collegato alla depressione, ma una maggiore prevalenza di ansia e depressione si trova anche in ipertiroidismo, in particolare nella fase iniziale della malattia di Graves, rispetto alla popolazione generale o rispetto ai pazienti con altre malattie croniche della tiroide. Resta poco chiaro fino a che punto l’ansia e la depressione si riferiscono alla malattia cronica in quanto tale, o se è unicamente legato all’ipertiroidismo. Alcuni studi di pazienti ipertiroidei hanno trovato che i sintomi di ansia e depressione sono scomparsi entro pochi mesi dall’inizio del trattamento farmacologico anti-tiroideo, indicando che l’aumento dei livelli di ormoni tiroidei può contribuire ad ansia e depressione. Altri hanno trovato che i sintomi persistevano nonostante il successo del trattamento farmacologico anti-tiroideo, indicando che l’ansia e la depressione potrebbero essere legati ad altri aspetti dell’ipertiroidismo, come l’autoimmunità tiroidea, piuttosto che lo stato degli ormoni tiroidei. Livelli elevati di anticorpi perossidasi tiroidea (TPOAb) sono stati direttamente correlati all’ansia e alla depressione in alcuni ma non in tutti gli studi. Solo uno studio ha indagato l’influenza degli anticorpi del recettore dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) su ansia e depressione, e ha trovato un’associazione significativa tra TRAb e ansia .

Una meta-analisi ha suggerito che l’eccesso di mortalità nell’ipertiroidismo, anche quando trattato, era intorno al 20% . In un recente studio danese basato sulla popolazione questo è stato verificato con la constatazione di un eccesso di mortalità del 30%, che in qualche misura sembrava legato ad una maggiore comorbidità somatica preesistente. Recenti studi danesi hanno sezionato l’entità e il tipo di morbilità prima e dopo la diagnosi di ipertiroidismo, ma anche le differenze tra ipertiroidismo di Graves e non di Graves. La morbilità psichiatrica, sia preesistente o come conseguenza dell’ipertiroidismo, può ben contribuire a questa maggiore morbilità e mortalità nei pazienti ipertiroidei, ma ha ricevuto meno attenzione.

Lo scopo del presente studio è stato quello di stimare la prevalenza di ansia e depressione nei pazienti con malattia di Graves e di confrontare i risultati con quelli ottenuti da pazienti con un’altra malattia cronica della tiroide, in questo caso gozzo nodulare. Inoltre, abbiamo mirato a identificare i potenziali determinanti clinici e socio-demografici dell’ansia e della depressione nei pazienti con la malattia di Graves.

Materiale e metodi

Pazienti

La popolazione dello studio era composta da 157 pazienti campionati trasversalmente con la malattia di Graves (definita come livelli elevati di ormone tiroideo, TSH soppresso e presenza di TRAb al momento della diagnosi) e 257 pazienti con gozzo nodulare sintomatico. I pazienti con orbitopatia clinica di Graves sono stati esclusi da questo studio.

La popolazione dello studio costituiva un sottogruppo di pazienti di un’indagine più ampia del 2007 e la procedura di campionamento è stata precedentemente descritta in dettaglio. In breve, i pazienti sono stati reclutati dagli ambulatori endocrini di due ospedali universitari in Danimarca, l’ospedale universitario di Copenhagen Rigshospitalet e l’ospedale universitario di Odense. I pazienti hanno dato il loro consenso informato a partecipare allo studio. I campioni di sangue sono stati prelevati all’incirca nello stesso momento del completamento di un questionario, che è stato restituito per posta o consegnato a mano in laboratorio o in clinica il giorno dell’appuntamento. Le analisi sono state effettuate nei pazienti che avevano valori completi e non mancanti per entrambi gli elementi della depressione e dell’ansia.

Patient-Reported Outcome

Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) è un questionario autosomministrato composto da 14 elementi (ciascuno con punteggio 0-3), 7 dei quali riguardano la depressione e 7 i sintomi dell’ansia. Uno degli scopi principali di questo strumento era quello di identificare i sintomi affettivi tra i pazienti affetti da malattie somatiche. Pertanto, gli articoli si sono concentrati sugli aspetti non somatici della depressione e dell’ansia, per evitare che i sintomi della malattia somatica, come la fatica, influenzassero le misurazioni.

Gli articoli della depressione e dell’ansia sono riassunti separatamente in due scale che vanno da 0 a 21, dove un punteggio più alto indica più sintomi. Abbiamo analizzato i punteggi HADS in due modi: come continuo e come variabili dicotomizzate per la depressione e l’ansia. Un punteggio >10 è stato considerato come indicante un “caso” di “probabile depressione” o “probabile ansia”, rispettivamente. Seguendo le raccomandazioni standard, abbiamo usato l’intera distribuzione dei punteggi per le analisi statistiche, ma riportiamo le frequenze di ‘casualità’ per scopi descrittivi.

I dati socio-demografici e le informazioni sulla comorbidità e sui farmaci concomitanti sono stati auto-riportati. Le informazioni sulla comorbilità sono state ottenute tramite un elenco prestabilito di malattie croniche tra cui asma, allergia, altre malattie croniche, diabete mellito, cataratta, ipertensione, cardiopatia ischemica, ictus, bronchite cronica/emphysema, artrosi, osteoporosi, ulcera, cancro, emicrania, altre malattie psichiatriche, malattie della colonna vertebrale, incontinenza, stranguria, tinnito, e ansia/depressione cronica.

In Danimarca, questo tipo di protocollo di studio non richiede l’approvazione dei comitati etici, ma soddisfa la dichiarazione di Helsinki III ed è stato approvato dall’Agenzia per la protezione dei dati.

Misurazioni biochimiche

Il TSH sierico, la tiroxina totale (T4), la triiodotironina totale (T3), la T4 libera (fT4), la T3 libera (fT3), l’assorbimento della T3 (solo Ospedale Universitario Odense), il TPOAb e il TRAb sono stati analizzati con metodi standard nei laboratori degli ospedali partecipanti.

Analisi statistica

Tutte le analisi sono state eseguite con SAS 9.1. La caratterizzazione del campione è stata eseguita utilizzando le procedure SAS PROC FREQ, PROC MEANS, PROC TTEST e PROC NPAR1WAY. I livelli medi dei sintomi della depressione e dell’ansia, misurati dalle scale con punteggio 0-21 nei due gruppi di pazienti, sono stati confrontati utilizzando la regressione lineare multipla (SAS PROC GLM). Le analisi sono state controllate anche per età, sesso, livello di istruzione, comorbilità, convivenza e tempo dalla diagnosi (covariate). I determinanti clinici e socio-demografici della gravità dei sintomi nei pazienti con malattia di Graves sono stati valutati mediante regressione lineare multipla (SAS PROC GLM). Le covariate erano: età, sesso, istruzione, comorbidità, convivenza, tempo dalla diagnosi, TRAb, TPOAb, e livelli di funzione tiroidea (rappresentata da fT4). Le analisi di sensibilità sono state condotte inserendo le covariate fT3, TSH, disfunzione tiroidea attuale (ipo/ipertiroidismo lieve/sovrastante, cfr. tabella 1) ed essere non trattati, sia separatamente che contemporaneamente nel modello di regressione.

Risultati

Le caratteristiche dei pazienti al momento dell’inserimento in questo studio sono riportate nella tabella 1. I pazienti con la malattia di Graves erano più giovani, più istruiti e avevano meno comorbidità dei pazienti con gozzo nodulare. Come previsto, avevano anche concentrazioni più basse di TSH, livelli più elevati di T4 totale, TPOAb, TRAb, e più lunga durata della malattia, mentre non sono state trovate differenze nella distribuzione di genere o convivenza.

HADS ansia è stato trovato in 29 di 157 (18%) pazienti con malattia di Graves ‘e in 32 di 247 (13%) pazienti con gozzo nodulare (p = 0.131). La depressione HADS è stata trovata in 15 di 157 (10%) pazienti con la malattia di Graves, che era significativamente più alto tra i pazienti con gozzo nodulare (11 di 251 (4%) (p = 0,038)).

Utilizzando la regressione lineare multipla (tabella 2), i pazienti con la malattia di Graves avevano punteggi significativamente più alti sulle scale di ansia e depressione rispetto ai pazienti con gozzo nodulare, anche dopo la regolazione per età, sesso, istruzione, comorbidità, convivenza e durata della malattia di Graves (depressione: p = 0.024; ansia: p = 0.007).

Le analisi di regressione lineare multipla tra i pazienti di Graves (tabella 3) hanno mostrato un punteggio di ansia più alto tra i pazienti con che senza comorbidità (differenza stimata 3.41; p = 0,038), e tra i pazienti con una maggiore durata della malattia (stimati 0,02 punti al mese; p = 0,035). Il punteggio di ansia non era significativamente associato all’età, al sesso, all’istruzione, alla convivenza o ai livelli di TRAb, TPOAb o fT4. Il punteggio della depressione era anche più alto tra i pazienti di Graves con che senza comorbidità (differenza stimata 3,9; p = 0,007), ma indipendente da tutte le altre covariate. Nessuna delle analisi di sensibilità con fT3, TSH, disfunzione tiroidea attuale o non trattata ha cambiato significativamente questi risultati.

Discussione

Abbiamo trovato un livello di sintomi di ansia e depressione significativamente maggiore nei pazienti con malattia di Graves rispetto ai pazienti con gozzo nodulare. Parte della prevalenza dell’ansia HADS del 10% nei pazienti con gozzo nodulare potrebbe essere attribuita alla paura della malignità della tiroide, una componente meno spesso presente nei pazienti con malattia di Graves.

Studi precedenti hanno dimostrato un aumento dei sintomi di depressione sia nei pazienti ipertiroidei non trattati che in quelli trattati. Uno studio trasversale di Suwalska et al. ha esaminato la comparsa di depressione e sintomi depressivi in 47 pazienti ipertiroidei e 58 controlli sani utilizzando la Hamilton Depression Rating Scale e il Beck Depression Inventory. In quello studio, i pazienti con la malattia di Graves avevano una prevalenza di sintomi depressivi del 40%, che è molto più alto del nostro studio. Tuttavia, non era evidente da quello studio se i pazienti avevano la malattia di Graves di recente insorgenza e non trattata o se erano trattati ed eutiroidei.

Hamilton Depression Rating Scale è un questionario completato da un medico durante una breve intervista e potrebbe essere considerato più affidabile rispetto all’autovalutazione HADS nel cogliere i sintomi di ansia e depressione. Tuttavia, la validità della HADS è supportata da studi sulla versione inglese della HADS, che riportano sensibilità e specificità medie di 0,8 o superiori. Tuttavia, il gold standard di una diagnosi clinica di ansia/depressione è un esame psichiatrico approfondito.

Nel nostro studio, i pazienti di Graves con comorbidità avevano più sintomi di ansia e depressione dei pazienti senza comorbidità. È noto che l’ansia e la depressione sono legati a specifiche malattie croniche tra cui i disturbi della funzione tiroidea e riflettono l’effetto dannoso della malattia fisica cronica sulla salute mentale. Tuttavia, abbiamo confrontato due gruppi di pazienti entrambi con una malattia cronica della tiroide, e anche dopo aver controllato per altre malattie fisiche e mentali croniche, i livelli di sintomi di ansia e depressione erano più alti nei pazienti con la malattia di Graves rispetto ai pazienti con gozzo nodulare, indicando che l’aumento della comorbidità psichiatrica era più strettamente legata alla malattia di Graves.

I sintomi di ansia aumentavano con la durata della malattia di Graves. Una possibile spiegazione di questo risultato potrebbe essere che quando il paziente si rende conto che la possibilità di una remissione completa e permanente è bassa o addirittura inesistente, può insorgere l’ansia. Inoltre, non si può escludere che fluttuazioni sostenute delle concentrazioni di ormoni tiroidei per un lungo periodo di tempo inducano disturbi mentali attraverso un effetto diretto sul sistema nervoso centrale. La variabile durata della malattia descrive solo la durata della malattia nota, quindi anche se c’è stato un breve intervallo dalla diagnosi alla partecipazione allo studio, il paziente può potenzialmente aver avuto una malattia non diagnosticata durante un periodo di tempo molto più lungo. Di conseguenza, questa variabile deve essere interpretata con cautela.

Non abbiamo trovato alcuna correlazione significativa tra fT4, TPOAb, TRAb e sintomi di ansia o depressione in pazienti con malattia di Graves in questo studio. I risultati divergono per quanto riguarda l’influenza degli ormoni tiroidei su ansia e depressione. Lo studio di Trzepacz et al. non ha trovato alcuna relazione tra ormoni tiroidei e ansia o depressione. Altri hanno suggerito che livelli eccessivi di ormoni tiroidei possono causare sintomi psichiatrici influenzando il sistema nervoso centrale direttamente o indirettamente attraverso l’attività adrenergica. È stata anche suggerita un’associazione tra livelli elevati di TPOAb e depressione. I pazienti con depressione, anche se biochimicamente eutiroidei, possono avere alterazioni nella loro funzione tiroidea tra cui lieve elevazione di T4, smussato risposta TSH all’ormone di rilascio della tireotropina, e la perdita di aumento notturno TSH. Mentre le fluttuazioni ripetute dei livelli di ormone tiroideo per un lungo periodo di tempo potrebbero indurre disturbi mentali, il nostro progetto non ha permesso di indagare su tale relazione. Non possiamo escludere la possibilità che la prevalenza dei sintomi mentali sarebbe stata ancora più alta se più pazienti fossero stati non trattati e apertamente ipertiroidei, e/o se fossero stati inclusi pazienti con orbitopatia.

La selezione del gruppo di controllo negli studi osservazionali è critica. Un’opzione sarebbe quella di confrontare con la popolazione generale, ma in quel caso trovare maggiori livelli di depressione o sintomi di ansia nei pazienti ipertiroidei potrebbe essere attribuito ad avere una malattia cronica. Per tenere conto di questo, e per separare l’influenza della malattia di Graves di per sé, abbiamo scelto un gruppo di controllo con un’altra malattia cronica della tiroide, ma senza autoimmunità e con una funzione tiroidea normale o quasi normale. La differenza nelle caratteristiche di base (età, background educativo, durata della malattia tiroidea, funzione tiroidea) tra i due è in questo senso una limitazione, ma l’aggiustamento per queste caratteristiche di base nelle analisi di regressione multipla non ha cambiato significativamente i risultati o le conclusioni e indica che l’effetto confondente delle differenze di base è minore.

Abbiamo escluso i pazienti con orbitopatia di Graves, poiché questo disturbo può essere molto debilitante, e ci si aspetta intuitivamente di conferire una maggiore prevalenza di ansia e depressione. Uno studio di Bunevicius et al. ha supportato questa ipotesi, in quanto i ricercatori hanno trovato una maggiore prevalenza di disturbi mentali nella malattia di Graves con orbitopatia.

Nelle future ricerche sui pazienti con malattia di Graves sarebbe interessante valutare la prevalenza di ansia e depressione per mezzo di una diagnosi clinica fatta da uno psichiatra dopo un’accurata intervista psichiatrica, e farlo longitudinalmente. In primo luogo, ciò permetterebbe di trarre conclusioni sulle relazioni causa-effetto tra ansia e depressione e di scoprire i potenziali fattori di rischio sottostanti. In secondo luogo, potrebbe chiarire la misura in cui l’ansia e la depressione sono influenzate da altre specifiche malattie croniche.

In conclusione, l’ansia e la depressione, valutate da HADS, erano più alte nei pazienti con la malattia di Graves che nei pazienti con gozzo nodulare – anche dopo aver aggiustato per le covariate – indicando che l’ansia e la depressione sono legate strettamente alla malattia di Graves e non solo alla malattia cronica. Tuttavia, la comorbilità ha aumentato i sintomi di ansia e depressione, e più lunga è la durata della malattia di Graves, più gravi sono stati i sintomi di ansia.

Riconoscimenti

L. Hegedüs è sostenuto da una borsa di ricerca senza restrizioni della Novo Nordisk Foundation. T. Watt, L. Hegedüs, J. Bue Bjorner, M. Groenvold, S. Bonnema, Å. Krogh Rasmussen e U. Feldt-Rasmussen sono sostenuti dall’Agenzia danese per la scienza, la tecnologia e l’innovazione (sovvenzione 271-09-0143) e dal Danish Council for Independent Research (sovvenzione 09-066886).

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