Classificazione delle malattie cistiche renali

La genetica di alcune malattie cistiche è nota, con insorgenza sia pediatrica che adulta. Un sistema di classificazione generale è il seguente:

• Inizio pediatrico

  • Malattia Renale Policistica Autosomica Recessiva (ARPKD)

    • Grande reni

    • Cisti corticali

    • Il gene PKHD codifica la fibrocistina

  • Nefronoftisi

    • Reni piccoli

    • Cisti corticomidollari

    • Il gene NPHP codifica la nefrocistina

  • Displasia Renale Multicistica

    • Reni di dimensioni variabili

    • Cisti variamente zizzate, tessuti eterologhi

    • Nessun difetto genetico specifico

• Inizio adulto

  • Malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD)

    Grandi reni

    • Grandi cisti in tutto

    • I geni PKD1 e PKD2 codificano la policistina

  • Reni a spugna midollare

    • Reni di dimensioni normali

    • Cisti midollari

    • Nessun difetto genetico identificato

  • Malattia cistica midollare

    • Reni piccoli

    • Corticomedullari cisti

    • Mutazioni del geneMCKD

Malattia policistica autosomica recessiva (ARPKD)

Questa condizione è ereditata con un modello autosomico recessivo, con un rischio di ricorrenza del 25% per i genitori che hanno figli successivi. I reni sono colpiti bilateralmente, così che in utero, c’è tipicamente oligoidramnios a causa della scarsa funzione renale e l’incapacità di formare quantità significative di urina fetale. Il risultato più significativo dell’oligoidramnios è l’ipoplasia polmonare, per cui i neonati non hanno una capacità polmonare sufficiente per sopravvivere, indipendentemente da qualsiasi tentativo di trattare l’insufficienza renale.

Grossamente, i reni sono notevolmente ingranditi e tendono a riempire il retroperitoneo e a spostare il contenuto addominale. I reni tendono ad essere simmetricamente ingranditi. Le cisti sono abbastanza piccole e uniformi, forse da 1 a 2 mm in media. Al microscopio, il reperto caratteristico nell’ultimo terzo trimestre è il cambiamento cistico con le cisti allungate e disposte radialmente. I pochi glomeruli rimasti non sono coinvolti dalle cisti e il parenchima intermedio non è aumentato. Nel secondo trimestre, le cisti possono non essere così ben sviluppate.

ARPKD risulta da mutazioni nel gene PKHD1 che codifica per una proteina simile a un recettore associato alla membrana chiamata fibrocistina. Questa proteina è coinvolta nella segnalazione ciliare necessaria per la regolazione della proliferazione e della differenziazione delle cellule epiteliali renali e delle vie biliari. Le anomalie portano alla dilatazione dei dotti collettori renali. Nel fegato c’è un’espansione dei tratti portali dalla malformazione della placca duttale con un numero aumentato di dotti biliari dilatati nel tessuto connettivo fibroso espanso, chiamato fibrosi epatica congenita.

Nei casi di ARPKD dove una mutazione del gene della fibrocistina porta a difetti meno gravi, allora può essere presente una funzione renale sufficiente per la sopravvivenza. In questi casi, col tempo, le anomalie epatiche diventano più prominenti. C’è più fibrosi e la dilatazione dei dotti biliari può diventare evidente con studi di imaging. In età adulta, anche alcune cisti epatiche macroscopiche sono possibili, ma a quel punto la fibrosi è la componente più prominente.

1. Reni fetali normali, lordi
2. Reni fetali normali, microscopici a bassa potenza
3. ARPKD in situ, lordi
4. ARPKD, superficie di taglio, lordi
5. ARPKD in situ, lordi
6. ARPKD, superficie di taglio, lordo
7. ARPKD, microscopico a bassa potenza
8. Fibrosi epatica congestizia nel fegato, microscopico ad alta potenza

Displasia Renale Multicistica

Questa condizione ha un modello di eredità sporadico. È forse la forma più comune di malattia renale cistica ereditata. Risulta da una differenziazione anormale del parenchima metanefrico durante lo sviluppo embriologico del rene. Tuttavia, in molti casi può essere unilaterale, quindi la persona affetta sopravvive, perché un rene è più che sufficiente per sostenere la vita. Infatti, con l’assenza di un rene funzionale dalla nascita, l’altro rene subisce un’iperplasia compensatoria e può raggiungere una dimensione simile al peso combinato di due reni (da 400 a 500 gm).

La displasia renale multicistica è stata definita “Tipo II” nella classificazione di Potter. Ci sono due sottogruppi principali. Se il rene colpito è grande, si parla di “Tipo IIa”. Se il rene colpito è piuttosto piccolo, può essere definito “ipodisplasia” o “Tipo IIb”. Sono possibili diverse combinazioni, per cui solo un rene o parte di esso può essere colpito ed essere grande o piccolo; entrambi i reni colpiti possono essere grandi o entrambi possono essere piccoli, o uno può essere più grande e l’altro piccolo. È abbastanza comune che sia presente l’asimmetria.

Grossamente, le cisti sono di dimensioni variabili, da 1 mm a 1 cm, e riempite di liquido chiaro. Ci sono pochi glomeruli e tubuli riconoscibili al microscopio, e i glomeruli rimanenti non sono interessati dal cambiamento cistico. Il segno distintivo della displasia renale è la presenza di “dotti primitivi” rivestiti da epitelio da cuboidale a colonnare e circondati da uno stroma collagenoso. Questo stroma aumentato può contenere piccole isole di cartilagine. Il fegato non mostrerà fibrosi epatica congenita.

La displasia renale multicistica è spesso l’unico reperto, ma può verificarsi in combinazione con altre anomalie ed essere parte di una sindrome (ad esempio, la sindrome di Meckel-Gruber), nel qual caso il rischio di ricorrenza sarà definito dalla sindrome. Se questa malattia è bilaterale, i problemi associati all’oligoidramnios sono presenti, con l’ipoplasia polmonare il passo limitante per la sopravvivenza.

1. Displasia renale multicistica, gross
2. Displasia renale multicistica, gross
3. Displasia renale multicistica, gross
4. Displasia renale multicistica, gross
5. Displasia renale multicistica, microscopica
6. Displasia renale multicistica, microscopica
7. Ipoplasia polmonare, lorda
8. Ipoplasia polmonare, microscopica

Malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD)

Questa condizione è ereditata con un modello autosomico dominante, quindi il rischio di ricorrenza nelle famiglie colpite è del 50%. È una delle malattie genetiche più comuni, con un’incidenza da 1:400 a 1:1000 persone. Tuttavia, questa malattia si manifesta raramente prima della mezza età. Può iniziare negli adulti di mezza età o più anziani a causare un’insufficienza renale progressiva man mano che le cisti diventano più grandi e il parenchima renale funzionante più piccolo in volume. Questa forma di malattia cistica si manifesta raramente in età prenatale o nei bambini.

ADPKD è stata collegata a difetti nel gene PKD1, che codifica per la policistina-1, e nel gene PKD2, che codifica per la policistina-2. Il primo è più comune. Le policistine funzionano nei canali del Ca2+ e l’interruzione della normale omeostasi intracellulare del Ca2+ può essere alla base della formazione delle cisti. Ci sono molti alleli, che spiegano le variazioni nell’insorgenza e nella gravità dell’ADPKD.

Grossamente, l’ADPKD provoca reni molto grandi, forse fino a 3 o 4 kg o più. I reni colpiti sono solo una massa di grandi cisti piene di liquido. C’è spesso un’emorragia nelle cisti, così che alcune possono essere piene di un’emorragia organizzativa marrone grumosa. Ci può essere un parenchima renale normale all’inizio della malattia, o solo uno stroma fibrotico alla fine del decorso. Se l’ADPKD si manifesta nei feti e nei neonati, le cisti possono coinvolgere i gomeruli (le cosiddette “cisti glomerulari”). Negli adulti, è comune che tutto o parte del fegato dimostri anche la malattia policistica, ed è possibile in alcuni casi che il fegato sia colpito più gravemente, in modo da provocare un’insufficienza epatica. I pazienti con ADPKD sono anche inclini ad avere aneurismi a bacca delle arterie cerebrali.

1. ADPKD, in situ, retroperitoneo, lordo
2. ADPKD, con rene da trapianto, lordo
3. ADPKD, lordo
4. Fegato policistico con malattia ADPKD, lordo
5. Aneurisma da bacche di arteria cerebrale, lordo
6. ADPKD in feto con cisti glomerulari (due viste), microscopico ad alta potenza

Cambiamento cistico con ostruzione

Nel feto e nel neonato con ostruzione del tratto urinario, è possibile che si verifichi un cambiamento cistico nei reni, oltre a idrouretere, idronefrosi e dilatazione della vescica. A seconda del punto di ostruzione, possono essere coinvolti uno o entrambi i reni. Per esempio, le valvole uretrali posteriori in un feto maschio, o l’atresia uretrale in un feto maschio o femmina, causeranno un’ostruzione dello sbocco vescicale in modo che entrambi i reni siano coinvolti. Con l’ostruzione dello sbocco vescicale, ci sarà oligoidramnios e la comparsa di ipoplasia polmonare.

Grossamente, questa forma di malattia cistica può non essere apparente. Le cisti possono avere dimensioni non superiori a 1 mm. Microscopicamente, le cisti si formano in associazione con i glomeruli in via di sviluppo più sensibili nella zona nefrogenica in modo che le cisti tendano ad essere in una posizione corticale. Così, le “microcisti corticali” sono il segno distintivo di questa forma di malattia cistica, che è “Tipo IV” nella classificazione di Potter. Non ci sono cambiamenti cistici di accompagnamento in altri organi in associazione con questa malattia. Tuttavia, se l’ostruzione è allo sbocco della vescica, può risultare un oligoidramnios con ipoplasia polmonare.

1. Ostruzione congenita del tratto urinario con idronefrosi, lordo
2. Ostruzione con microcisti corticali, microscopico
3. Ipoplasia polmonare, gross

Modifiche cistiche renali varie negli adulti

Per quanto riguarda le modifiche cistiche, la più comune è la comparsa di una o più “cisti renali semplici” negli adulti. Queste cisti possono essere di pochi millimetri o raggiungere i 10 cm o più. Raramente sono abbastanza numerose da non rendere riconoscibile il parenchima normale che interviene, ed è molto improbabile che siano la causa dell’insufficienza renale. Queste cisti sono rivestite da un epitelio cuboidale appiattito e riempite di liquido chiaro. A volte, ci può essere un’emorragia in una cisti più grande, e può apparire come una lesione di massa che può essere difficile da differenziare da un carcinoma a cellule renali (che può subire una necrosi con emorragia). Tuttavia, il ritrovamento di cellule chiare nella cisti è coerente con il carcinoma a cellule renali.

Le persone con insufficienza renale che sono in dialisi a lungo termine possono sviluppare cambiamenti cistici nei reni. Queste cisti possono essere numerose, ma mai così grandi come nella DPKD, e i reni sono ancora generalmente piccoli, perché la maggior parte delle malattie che portano all’insufficienza renale producono reni piccoli e rimpiccioliti con la malattia renale allo stadio finale.

Il rene spugnoso midollare (MSK) è una condizione congenita che il più delle volte si verifica sporadicamente, senza un modello di eredità definito. È spesso bilaterale, ma incidentale e trovato solo su studi di imaging radiologico, con un’incidenza da 0,5 a 1% negli adulti. La MSK può diventare sintomatica nei giovani adulti, con comparsa di ematuria ricorrente e/o infezione del tratto urinario come conseguenza della formazione di calcoli, che si sviluppano nel 60% dei casi. L’insufficienza renale è improbabile che si verifichi, ma può derivare da una grave pielonefrite.

1. Rene adulto normale con una singola piccola cisti renale semplice, lordo
2. Rene adulto normale con una grande cisti renale semplice e diverse cisti più piccole, lordo
3. Cambio policistico con dialisi, lordo
4. Rene midollare a spugna, lordo