La definizione biochimica di ipotiroidismo subclinico (SCH) è l’innalzamento della concentrazione di ormone stimolante la tiroide (TSH) sopra un intervallo di riferimento del 95% della popolazione, con misure normali di ormone tiroideo libero. Tuttavia, negli individui anziani senza malattia tiroidea, l’intervallo di confidenza superiore al 97,5% del TSH è di 7,5 mIU/L (1). In questo gruppo di età lievi aumenti di TSH al di sopra dell’intervallo di riferimento della popolazione generale possono essere considerati normali.

La gravità biochimica della SCH è stata tradizionalmente definita dal cut-point del TSH di 10,0 mIU/L (2), caratterizzando elevazioni lievi e gravi, rispettivamente sotto e sopra questo valore. Questa distinzione ha importanti implicazioni prognostiche, poiché grandi studi epidemiologici hanno mostrato un rischio significativamente aumentato, in base all’età e al sesso, di eventi di malattia coronarica (3), mortalità per malattia coronarica (3) ed eventi di insufficienza cardiaca (4) per valori di TSH ≥ 10,0 mIU/L, ma non necessariamente per aumenti di TSH lievi.

In questa raccomandazione rapida BMJ, Bekkering et al. raccomandano vivamente di non usare ormoni tiroidei negli adulti con SCH, ad eccezione delle donne che sono incinte o che cercano di diventare incinte, dei pazienti con sintomi gravi, dei pazienti con valori di TSH sierico > 20 mIU/L, o dei giovani adulti (≤ 30 anni di età). Questa raccomandazione si basa su una revisione sistematica e una meta-analisi dei dati di studi randomizzati controllati di durata relativamente breve (da 3 a 18 mesi di durata), che hanno dimostrato la mancanza di beneficio del trattamento per una varietà di risultati. Anche se nella revisione non è stato dimostrato un aumento dei danni del trattamento, il gruppo delle linee guida ha espresso preoccupazione per il “peso della gestione per tutta la vita” e “l’incertezza sui potenziali danni”, per quanto riguarda il trattamento con ormoni tiroidei. Anche se non specificamente riportato come un danno dagli autori della linea guida, la progressione verso l’ipotiroidismo manifesto (elevazione del TSH > 20 mIU/L o bassi livelli di ormone tiroideo libero), sarebbe un rischio nei pazienti non trattati. L’ipotiroidismo eccessivo è associato ad un aumento del rischio di sintomi (5) e di morbilità.

Siamo d’accordo che il trattamento di routine con levotiroxina di un lieve aumento del TSH negli adulti asintomatici non è indicato. L’argomento della gravidanza o della considerazione della gravidanza è al di là dello scopo di questa revisione. Tuttavia, la soglia di trattamento biochimico dedotta di TSH sierico > 20 mIU/L riportata da Bekkering et al. è sostanzialmente superiore alla soglia di 10 mIU/L raccomandata nelle attuali linee guida di pratica clinica sulla SCH (2,6,7). Abbiamo i seguenti commenti relativi alla soglia di TSH raccomandata per il trattamento con levotiroxina della SCH riportata in questa linea guida:

1)C’è una sottorappresentazione di individui con TSH ≥ 10 mIU/L negli studi che informano questa linea guida
Nella revisione sistematica e meta-analisi degli RCT che informano questa linea guida, Feller et. al. (8) hanno riferito che “i risultati potrebbero non essere generalizzabili a persone con ipotiroidismo subclinico e un livello di tireotropina superiore a 10 mIU/L”, data la scarsità di individui con TSH elevato inclusi nella meta-analisi. Gli autori della linea guida hanno riportato l’intervallo dei valori medi di TSH degli studi inclusi, ma la varianza dei valori di TSH dei singoli studi non sembra essere considerata. Come tale, abbiamo condotto meta-analisi di effetti casuali dei valori medi di TSH al basale dagli studi inclusi in questa revisione e abbiamo determinato che il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% era

2)Il rischio di progressione della malattia nella SCH non trattata non è sufficientemente considerato
Il rischio di progressione della malattia nella SCH non trattata non è sufficientemente considerato nella linea guida del BMJ. Numerosi studi osservazionali prospettici a lungo termine, che includono un ampio spettro di gravità della SCH, hanno riportato che il rischio di progressione verso l’ipotiroidismo manifesto (definito da bassi livelli di ormone tiroideo libero o valori di TSH > 20 mIU/L) aumenta significativamente in base al grado di elevazione del TSH al basale (8-10). Di rilevanza diretta per la raccomandazione della linea guida BMJ, Diez et al. hanno riferito di 107 individui con SCH che sono stati seguiti ogni 6 mesi e non trattati con ormone tiroideo a meno che il valore di TSH fosse > 20 mIU/L o il livello di ormone tiroideo libero fosse basso (9). Dopo un periodo medio di follow-up di 32 mesi, l’ipotiroidismo manifesto si è verificato nel 66,7% (24/36) dei pazienti con valori di TSH da 10 a 19,9 mIU/L, che era sostanzialmente superiore al tasso del 5,6% (4/71) nei pazienti con valori di TSH di 5 – 9,9 mIU/L (9). La gravità dell’innalzamento del TSH ha predetto in modo indipendente e significativo il rischio di progressione verso l’ipotiroidismo manifesto, dopo l’aggiustamento per sesso, età, sintomi, gozzo e presenza di anticorpi per la perossidasi tiroidea (9). Pertanto, riteniamo che sia importante consigliare adeguatamente i pazienti sui rischi di progressione biochimica della malattia, in base alla gravità dell’innalzamento del TSH al basale, al fine di facilitare un processo decisionale di trattamento pienamente informato e guidare l’intensità appropriata della sorveglianza della malattia.

In conclusione, ci sono importanti incertezze (relative all’indirettezza delle prove e ai danni non riconosciuti), che limitano la fiducia in una forte raccomandazione contro l’offerta del trattamento con ormone tiroideo ai pazienti con ipotiroidismo subclinico con TSH ≥ 10 mIU/L. Queste incertezze delle prove devono essere affrontate nel linguaggio e nella forza delle raccomandazioni relative a questo sottogruppo, così come in altre sezioni esplicative pertinenti della linea guida.

Anche se l’obiettivo principale di questo commento è la considerazione della gravità dell’innalzamento del TSH nel processo decisionale sul trattamento con levotiroxina della SCH, è importante trattare il paziente, non solo l’anomalia biochimica (12). Pertanto, gli operatori sanitari e i pazienti devono considerare altri fattori rilevanti come i sintomi, le comorbilità, le questioni di sicurezza/fattibilità e i valori/preferenze dei pazienti nel decidere la gestione della SCH.

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al.; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Linee guida per il trattamento dell’ipotiroidismo: preparato dalla American Thyroid Association task force sulla sostituzione dell’ormone tiroideo. Tiroide. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Ipotiroidismo subclinico e il rischio di malattia coronarica e la mortalità. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Disfunzione tiroidea subclinica e il rischio di eventi di insufficienza cardiaca: un’analisi dei dati dei singoli partecipanti da 6 coorti prospettiche. Circolazione. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. I sintomi tradizionali di ipotiroidismo correlano con la malattia biochimica? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Linee guida di pratica clinica per l’ipotiroidismo negli adulti: cosponsorizzato dalla American Association of Clinical Endocrinologists e la American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Sintesi delle conoscenze cliniche. Ipotiroidismo subclinico (non in gravidanza). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Ipotiroidismo subclinico spontaneo in pazienti di età superiore ai 55 anni: un’analisi del decorso naturale e dei fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza tiroidea manifesta. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Studio prospettico del corso spontaneo dell’ipotiroidismo subclinico: Valore prognostico di tirotropina, riserva tiroidea e anticorpi tiroidei. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. La storia naturale dell’ipotiroidismo subclinico negli anziani: lo studio sulla salute cardiovascolare. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Intervalli di riferimento nella diagnosi di disfunzione tiroidea: trattare i pazienti non i numeri. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.