Abstract
Background and Objective.バセドウ病患者の不安と抑うつは、節状ゴアトルより多く見られる。 バセドウ病は精神疾患の罹患率が高いことが知られている。 これはバセドウ病と関係があるのか，慢性疾患と関係があるのかは不明である。 本研究の目的は，バセドウ病患者における不安・抑うつ症状の有病率を，他の慢性甲状腺疾患である結節性甲状腺腫の患者と比較して推定し，バセドウ病における不安・抑うつの規定因を検討することであった。 方法：横断的に抽出したバセドウ病患者157名、新規診断者17名、治療者140名、結節性甲状腺腫の対照者251名がHospital Anxiety and Depression Scale（HADS）を記入した。 グループ間の平均HADS得点の差は、社会人口学的変数を制御した多重線形回帰を用いて分析された。 また、HADSスコアは、スコア>10が「不安」または「うつ」の可能性が高いことを示す二項対立で分析された。 バセドウ病における不安と抑うつ症状の決定要因を重回帰分析により検討した。 結果 バセドウ病では、不安（p=0.008）および抑うつ（p=0.014）のレベルが対照群と比較して有意に高かった。 うつ病の有病率はバセドウ病で10％、結節性甲状腺腫で4％（p=0.038）、不安は18％、13％（p=0.131）であった。 不安（p = 0.04）およびうつ病（p = 0.01）の症状は、併存する疾患によって増加した。 不安症状はバセドウ病の罹病期間とともに増加した（p＝0.04）。 甲状腺機能および自己抗体値は、不安や抑うつ症状とは関連しなかった。 結論 バセドウ病では結節性甲状腺腫に比べ、不安・抑うつ症状が強い。 症状はバセドウ病の合併症や期間と正の相関があったが，甲状腺機能や甲状腺自己免疫とは相関がなかった＜3529＞＜9304＞© 2014 European Thyroid Association Published by S. Karger AG, Basel＜3529＞＜2580＞Introduction＜6100＞＜9304＞Anxiety and depression are common mental disorder affecting the general population . また、慢性的な身体疾患、特に甲状腺機能障害を持つ患者にもしばしば見られる。 甲状腺機能低下症はうつ病と関連しているが、甲状腺機能亢進症、特にバセドウ病の初期段階でも、一般人口や他の慢性甲状腺疾患患者と比較して、不安やうつ病の有病率が増加していることが分かっている。 不安や抑うつがどの程度慢性疾患に関係しているのか、あるいは甲状腺機能亢進症に特有に関係しているのかは、まだ不明である。 甲状腺機能亢進症患者を対象としたいくつかの研究では、抗甲状腺薬治療を開始してから数ヵ月以内に不安やうつ病の症状が消失したことから、甲状腺ホルモンレベルの上昇が不安やうつ病に寄与している可能性があることが示された。 他の研究では、抗甲状腺剤治療が成功したにもかかわらず症状が持続したことから、不安とうつ病は甲状腺ホルモンの状態ではなく、甲状腺自己免疫などの甲状腺機能亢進症の他の側面に関連している可能性があることが示された。 甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（TPOAb）レベルの上昇は、いくつかの研究では不安とうつ病に直接関係しているが、すべての研究ではそうではない。 甲状腺刺激ホルモン（TSH）受容体抗体（TRAb）が不安やうつ病に及ぼす影響を調べた研究は1件のみで、TRAbと不安の間に有意な関連があることが分かった。
メタアナリシスでは、甲状腺機能亢進症では治療した場合でも超過死亡率が約20%であることが示唆された。 最近のデンマークでの集団ベースの研究では、このことは30％の過剰死亡率という所見で検証され、これはある程度、既存の身体合併症の増加に関連していると思われた。 最近のデンマークの研究では、甲状腺機能亢進症の診断前と診断後の罹患の程度と種類、さらにバセドウ病と非バセドウ病の違いについて分析が行われている。 3529>
本研究の目的は、バセドウ病患者における不安と鬱の有病率を推定し、別の慢性甲状腺疾患（この場合は結節性甲状腺腫）の患者から得られた結果と比較することであった。 3529>
材料と方法
患者
研究対象は、横断的にサンプリングしたバセドウ病患者（診断時に甲状腺ホルモン値の上昇、TSH抑制、TRAbの存在と定義）157人と症候性結節性甲状腺腫患者257人から構成された。 3529>
この研究対象は、2007年に行われたより大規模な調査から得られた患者のサブグループであり、そのサンプリング方法については以前に詳しく説明した。 すなわち，患者はデンマークの2つの大学病院，Copenhagen University Hospital RigshospitaletとOdense University Hospitalの内分泌外来から募集された。 患者はインフォームドコンセントを得て、この研究に参加した。 血液サンプルは質問票の記入とほぼ同時に採取され、質問票は予約日に検査室またはクリニックで郵送または手渡しで返却された。 3529>
Patient-Reported Outcome
Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) は、14項目（それぞれ0-3点）からなる自己記入式の質問票で、そのうち7項目がうつ病、7項目が不安症状に関するものである。 この尺度の主な目的の一つは、身体疾患患者の感情症状を確認することである。 そのため、疲労などの身体的疾患による症状が測定に影響することを避けるため、項目はうつ病と不安の非身体的側面に焦点を当てた。
うつ病と不安の項目は、0から21までの2つの尺度に別々にまとめられ、得点が高いほど症状が強いことを示している。 HADSスコアは2つの方法で分析した。連続変数として、またうつ病と不安の二項対立変数としてである。 スコア>10は、それぞれ「うつ病の可能性が高い」または「不安の可能性が高い」という「症例」を示すとみなされた。 標準的な推奨に従って、統計解析にはスコアの全分布を用いたが、記述的な目的のために「症例」の頻度を報告した。
社会人口学的データ、併存疾患と併用薬に関する情報は自己報告された。 併存疾患に関する情報は、喘息、アレルギー、その他の慢性疾患、糖尿病、白内障、高血圧、虚血性心疾患、脳卒中、慢性気管支炎/肺気腫、関節炎、骨粗しょう症、潰瘍、癌、片頭痛、その他の精神疾患、脊椎疾患、失禁、斜頸、耳鳴り、慢性不安/鬱などのあらかじめ特定したリストを通して入手された。
デンマークでは、この種の研究プロトコルは倫理委員会の承認を必要としないが、ヘルシンキIII宣言を満たし、データ保護庁の承認を受けている。
生化学的測定
血清TSH、総サイロキシン（T4）、総トリヨードサイロニン（T3）、フリーT4（fT4）、フリーT3（fT3）、T3アップテイク（オーデンセ大学病院のみ）、TPOAb、TRAbは参加病院の検査室で標準法で分析されました.
Statistical Analysis
すべての解析はSAS 9.1により実施された。 サンプルの特徴づけは、SAS PROC FREQ、PROC MEANS、PROC TTEST、PROC NPAR1WAYの各手続きを用いて行った。 2つの患者群における0～21点スケールで測定したうつ病と不安症状の平均レベルを、多重線形回帰（SAS PROC GLM）を用いて比較した。 解析は、年齢、性別、教育レベル、併存疾患、同居、診断後の時間（共変量）についてもコントロールされた。 バセドウ病患者における症状重症度の臨床的および社会人口学的決定要因を、重回帰分析（SAS PROC GLM）により評価した。 共変量は、年齢、性別、教育、合併症、同居、診断からの時間、TRAb、TPOAb、甲状腺機能（fT4で表される）値であった。 感度分析は、共変量fT3、TSH、現在の甲状腺機能障害（軽度／過度の甲状腺機能低下／亢進症、表1参照）、未治療を別々に、あるいは同時に回帰モデルに入力することで行った。
表1
バセドウ病と結節性甲状腺腫の患者の特徴
結果
この研究に組み入れた時の患者の特徴は表1に示す通りである。 バセドウ病患者は結節性甲状腺腫患者より若く、高学歴で、併存疾患が少なかった。 予想通り、彼らはまた、TSHの濃度が低く、総T4、TPOAb、TRAbの値が高く、罹病期間が長かったが、性別分布や同居率には差が見られなかった。
HADS不安はバセドウ病患者157人中29人（18％）、結節性甲状腺腫患者247人中32人（13％）に認められた（p = 0.131）。 HADSうつ病はバセドウ病患者157人中15人（10％）に認められ、結節性甲状腺腫患者（251人中11人（4％）、p＝0.038）よりも有意に高かった。
重回帰分析（表2）では、年齢、性別、教育、合併症、同居、バセドウ病罹病期間を調整しても、バセドウ病患者は結節性甲状腺腫患者より不安尺度、うつ病尺度が有意に高かった（うつ病：p＝0.024、不安：p＝0.007）。
表2
バセドウ病におけるHADS不安・うつ症状のパラメータ推定値を結節性甲状腺腫と比較して示した重回帰（基準値＝0、非表示）
バセドウ病の重回帰分析（表3）において、合併症のない患者よりもある患者で不安得点が高い（推定差異3.41; p = 0.038），罹病期間の長い患者で不安スコアが高かった（1か月あたり推定0.02ポイント; p = 0.035）。 不安スコアは、年齢、性別、教育、同居、TRAb、TPOAb、fT4のレベルとの有意な関連はなかった。 うつ病のスコアは、バセドウ病患者のうち、合併症のない患者より高いが（推定差3.9、p=0.007）、他のすべての共変量とは無関係であった。 fT3、TSH、現在の甲状腺機能障害、未治療を考慮した感度解析では、いずれもこれらの結果に大きな変化はなかった。
表3
Covariates significantly influencing anxiety and depression score in patients with Graves’ disease: multiple linear regression
考察
結節性甲状腺腫患者に比べ，バセドウ病患者では不安とうつの症状レベルが著しく高いことが判明した。 結節性甲状腺腫患者のHADS不安の有病率10％の一部は、バセドウ病患者ではあまり見られない甲状腺悪性腫瘍への恐怖に起因しているかもしれない。
先行研究により、治療中の甲状腺機能亢進症患者だけでなく未治療でもうつ症状が増加することが示されている。 Suwalskaらによる横断的研究では、47人の甲状腺機能亢進症患者と58人の健康な対照者において、ハミルトンうつ病評価尺度とベックうつ病目録を用いて、うつ病の発生とうつ病症状を調査している。 この研究では、バセドウ病患者の抑うつ症状の有病率は40％であり、我々の研究よりはるかに高かった。 3529>
Hamilton Depression Rating Scaleは医師が短い問診で記入する質問票で、不安やうつの症状を捉えるのに自己評価式のHADSより信頼性が高いと考えられる。 しかし，HADSの妥当性は，英語版HADSを用いた研究で，平均感度と特異度が0.8以上と報告されていることから支持されている。 しかし、不安/うつ病の臨床診断のゴールドスタンダードは、徹底した精神医学的検査である
本研究において、合併症を持つバセドウ病患者は、合併症を持たない患者より不安とうつ病の症状が多かった。 不安や抑うつは、甲状腺機能障害を含む特定の慢性疾患と関係があり、慢性的な身体疾患が精神衛生に及ぼす有害な影響を反映していることはよく知られている 。 しかし、我々は慢性甲状腺疾患患者を2群に分け、他の慢性身体・精神疾患をコントロールした後でも、バセドウ病患者の方が結節性甲状腺腫患者よりも不安と抑うつの症状レベルが高く、精神科併存疾患の増加はバセドウ病とより密接に結びついていることを示している
不安症状はバセドウ病の期間と共に増加した。 この所見の説明としては、患者が完全かつ永久的な寛解の可能性が低いこと、あるいは存在しないことを認識したときに、不安が生じるという可能性がある。 また、甲状腺ホルモン濃度の持続的な変動が、中枢神経系に直接作用して精神障害を引き起こす可能性も否定できない。 疾患期間という変数は、既知の疾患の期間を記述しているだけなので、診断から試験参加までの期間が短くても、患者はもっと長い期間、未診断の疾患を持っていた可能性がある。 3529>
本研究では、バセドウ病患者におけるfT4、TPOAb、TRAbと不安・抑うつ症状との間に有意な相関を認めなかった。 甲状腺ホルモンが不安や抑うつに与える影響については、結果が分かれる。 Trzepaczらの研究では、甲状腺ホルモンと不安やうつ病との間に関連は見られなかった。 また、甲状腺ホルモンが過剰になると、アドレナリン活性を介して直接または間接的に中枢神経系に影響を与え、精神症状を引き起こす可能性があると指摘する人もいます。 TPOAbの高値とうつ病との関連も示唆されている。 うつ病の患者は、生化学的には甲状腺機能正常であるが、T4のわずかな上昇、チロトロピン放出ホルモンに対するTSH反応の鈍化、夜間TSH上昇の消失などの甲状腺機能の変化が見られることがある。 長期にわたる甲状腺ホルモン値の反復変動が精神障害を引き起こすかもしれないが、我々のデザインではそのような関係を調査することはできなかった。 もし、未治療の明らかな甲状腺機能亢進症患者がもっと多かったら、そして／または眼窩病患者が含まれていたら、精神症状の有病率はもっと高かった可能性を排除できない。
観察研究における対照群の選択は非常に重要である。 一般人口と比較するのも一つの選択肢であるが、その場合、甲状腺機能亢進症患者においてうつ病や不安症状のレベルが上がっていることがわかるのは、慢性疾患であることに起因している可能性がある。 この点を考慮し、バセドウ病自体の影響を分離するために、我々は別の慢性甲状腺疾患を持つが自己免疫のない、甲状腺機能が正常またはそれに近い対照群を選択した。 この点で，両者のベースライン特性（年齢，学歴，甲状腺疾患の期間，甲状腺機能）の違いは限界であるが，重回帰分析でこれらのベースライン特性を調整しても結果や結論に有意な変化はなく，ベースラインの違いによる交絡効果は小さいことが示された。
バセドウ病眼窩症患者は非常に消耗しやすく，直観的に不安や抑うつをより多くもたらすと思われるので，この患者を除外した。 Buneviciusらの研究では，眼窩症を伴うバセドウ病で精神障害の有病率が高いことが判明し，この仮定を支持している。
バセドウ病患者の今後の研究において，精神科医による徹底した精神医学的面接後の臨床診断によって不安とうつ病の有病率を評価し，これを縦断的に行うことは興味深い。 第一に、不安とうつ病の因果関係について結論を出し、潜在的な危険因子を明らかにすることができる。 3529>
結論として、HADSで評価した不安と抑うつは、結節性甲状腺腫の患者よりもバセドウ病の患者で高く、共変量で調整した後でも、不安と抑うつが単に慢性疾患だけではなくバセドウ病と密接に結びついていることが示された。 しかし、合併症は不安と抑うつ症状を増加させ、バセドウ病の期間が長いほど不安の症状はより重くなった。 HegedüsはNovo Nordisk Foundationから無制限の研究助成を受けています。 T. Watt, L. Hegedüs, J. Bue Bjorner, M. Groenvold, S. Bonnema, Å. Krogh Rasmussen, U. Feldt-Rasmussen は、デンマーク科学技術革新庁（助成 271-09-0143） およびデンマーク独立研究評議会（助成 09-066886）から支援を受けています。
Disclosure Statement
著者らは開示すべき利益相反はない。
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Author Contacts
Prof.Dr. Ulla Feldt-Rasmussen, MD, DMSC
内分泌学部門。 Rigshospitalet
Blegdamsvej 9
DK-2100 Copenhagen (Denmark)
E-Mail [email protected]
記事・論文詳細
Received: 2014年1月21日
Accepted: 2014年6月13日
オンライン公開されました。 2014年09月02日
発行日：2014年09月
印刷ページ数。 6
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表の数: 3
ISSN: 2235-0640 (Print)
eISSN: 2235-0802 (Online)
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