Subclinical hypothyroidism（SCH）の生化学的定義は、95%の集団基準範囲以上の甲状腺刺激ホルモン（TSH）の上昇、正常の自由甲状腺ホルモン測定値である。 しかし、甲状腺疾患のない高齢者では、TSHの上限97.5%信頼区間は7.5mIU/Lである(1)。 この年齢層では、一般集団の基準範囲を超える軽度のTSH上昇は正常とみなすことができる。

SCHの生化学的重症度は、伝統的にTSHカットポイントの10.0mIU/Lで定義されており(2)、この値以下と以上の軽度と重度の上昇をそれぞれ特徴づけるものであった。 大規模な疫学調査により、TSH値10.0mIU/L以上では冠動脈心疾患イベント（3）、冠動脈心疾患死亡率（3）、心不全イベント（4）の年齢・性別調整リスクが著しく上昇するが、必ずしも軽度のTSH上昇である必要はないことが示されており、この違いは予後にとって重要であると言える。

このBMJ Rapid RecommendationでBekkeringらは、妊娠中または妊娠しようとしている女性、症状が重い患者、血清TSH値が> 20mIU/Lの患者、若年者(30歳以下)を除いて、成人のSCHでは甲状腺ホルモン剤を使用しないことを強く勧告している。 この勧告は、さまざまな転帰に対して治療効果がないことを示した、比較的短期のランダム化比較試験（期間3～18ヵ月）のデータの系統的レビューおよびメタ分析に基づいている。 治療による害の増加はレビューでは示されなかったが、ガイドライン委員会は、甲状腺ホルモン治療に関して、「生涯にわたる管理の負担」と「潜在的な害に関する不確実性」についての懸念を表明した。 ガイドラインの著者は特に害として報告していないが、顕性甲状腺機能低下症（TSH上昇>20mIU/Lまたは遊離甲状腺ホルモン値低下）への進行は、未治療の患者ではリスクであろう。 顕性甲状腺機能低下症は症状(5)と病的状態のリスク増加と関連している。

我々は、無症状の成人の軽度のTSH上昇に対するレボチロキシンのルーチン治療は適応されないということで意見が一致している。 妊娠や妊娠を考慮した話題は、このレビューの範囲外である。 しかし、Bekkeringらが報告した血清TSH＜3484＞20mIU/Lという推測される生化学的治療閾値は、SCHに関する現行の臨床診療ガイドラインで推奨されている10mIU/Lという閾値よりかなり高い（2,6,7)。 本ガイドラインで報告されたSCHのレボチロキシン治療における推奨TSH閾値に関して、以下のコメントを有する：

1)There is underrepresentation of individuals with TSH ≥ 10 mIU/L in the trials informing this guideline
本ガイドラインに情報を提供しているRCTの系統的レビューおよびメタアナリシスで、Feller et al.,はTSH ≥ 10 mIU/L の患者の割合は低い。 (8)は、メタ解析に含まれる重度のTSH上昇者の数が少ないことから、「今回の結果は、潜在性甲状腺機能低下症でチロトロピン値が10mIU/Lより高い人には一般化できないかもしれない」と報告した。 ガイドラインの著者は、含まれる試験のTSH値の平均値の範囲を報告しているが、個々の試験のTSH値の分散は考慮されていないようである。 そのため、このレビューに含まれる試験の平均ベースラインTSH値のランダム効果メタ解析を行い、95％信頼区間の上限を

2)The risk of disease progression of untreated SCH is insufficient addressed
BMJガイドラインでは未治療SCHの疾患進行のリスクについて十分な検討がされていない。 SCHの幅広い重症度を含む複数の長期前向き観察研究では、ベースラインのTSH上昇の程度に応じて、顕性甲状腺機能低下症（遊離甲状腺ホルモン値の低下またはTSH値>20mIU/Lで定義）への進行リスクが著しく増加することが報告されている(8-10)。 BMJガイドラインの勧告に直接関係することだが、Diezらは、TSH値が> 20 mIU/Lであるか、遊離甲状腺ホルモン値が低い場合を除いて甲状腺ホルモン治療を行わず、6ヶ月ごとに追跡調査したSCH患者107人について報告している(9)。 平均32ヶ月のフォローアップ期間の後、TSH値が10〜19.9mIU/Lの患者の66.7%(24/36)に顕性甲状腺機能低下症が起こり、これはTSH値が5〜9.9mIU/Lの患者の5.6%(4/71)よりかなり高い割合だった (9)。 TSH上昇の重症度は、性、年齢、症状、甲状腺腫、甲状腺過酸化酵素抗体の有無で調整した後、顕性甲状腺機能低下症への進行リスクを独立かつ有意に予測した(9)。 したがって、十分な情報に基づいた治療の意思決定を促進し、疾患サーベイランスの適切な強度を導くために、ベースラインのTSH上昇の重症度に応じた生化学的疾患進行のリスクについて患者に適切にカウンセリングすることが重要であると考える。

結論として、重要な不確実性(証拠の間接性と認識されていない害に関連)があり、TSH≧10mIU/Lの潜在性甲状腺機能低下症の患者に甲状腺ホルモン治療を行わないという強い勧告の信頼性を制限している。 これらのエビデンスの不確実性は、このサブグループに関連する推奨の言葉や強さ、またガイドラインの他の関連する説明の部分で対処される必要がある。

本解説の主眼は，SCHのレボチロキシン治療に関する意思決定においてTSH上昇の重症度を考慮することであるが，生化学的異常だけでなく患者を治療することが重要である(12)。 したがって、医療従事者と患者は、SCHの管理について決定する際に、症状、併存疾患、安全性/実現性の問題、患者の価値観/好みなどの他の関連要因を考慮する必要がある。

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. 甲状腺機能低下症の治療に関するガイドライン：甲状腺ホルモン補充に関するアメリカ甲状腺協会タスクフォース作成。 Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism.甲状腺機能低下症に関するガイドライン(英語). Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al.;Thyroid Studies Collaboration.甲状腺機能低下症に関するガイドライン. 潜在性甲状腺機能低下症と冠動脈性心疾患および死亡率のリスク。 JAMA. 2010年9月22日;304（12）:1365-74。 doi：10.1001/jama.2010.1361.
4）Gencer B、コレットTH、ヴィルジニV、ら;甲状腺研究共同体。 潜在的な甲状腺機能障害と心不全イベントのリスク：6つの前向きコホートからの個々の参加者のデータ分析。 循環。 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC.（邦訳は「甲状腺機能障害と心不全リスク」）。 甲状腺機能低下症の伝統的な症状は生化学的疾患と相関しているか？ J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. 成人の甲状腺機能低下症に関する臨床実践ガイドライン：米国臨床内分泌学者協会と米国甲状腺学会による共催。 Endocrの練習2012;18:988-1028。 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence(国立医療技術評価機構)． Clinical Knowledge Summaries（臨床知識要約）。 潜在性甲状腺機能低下症（非妊娠時）。 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure.55歳以上の患者における自発的潜在性甲状腺機能低下症：自然経過と甲状腺障害の発症のリスク要因の分析。 J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al.潜在性甲状腺機能低下症の自然経過に関する前向き研究(Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism): サイロトロピン、甲状腺予備能、甲状腺抗体の予後的価値。 J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. 高齢者における潜在性甲状腺機能低下症の自然史：Cardiovascular Health Study。 J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction: treating patients not numbers.甲状腺機能障害の診断における基準間隔：数値ではなく患者を治療する。 Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.