Abstract

Antecedentes y objetivo: La enfermedad de Graves se ha asociado a un aumento de la morbilidad psiquiátrica. No está aclarado si esto se relaciona con la enfermedad de Graves o con la enfermedad crónica per se. El objetivo de nuestro estudio fue estimar la prevalencia de los síntomas de ansiedad y depresión en pacientes con enfermedad de Graves en comparación con los pacientes con otra enfermedad tiroidea crónica, el bocio nodular, e investigar los determinantes de la ansiedad y la depresión en la enfermedad de Graves. Métodos: 157 pacientes de muestreo transversal con enfermedad de Graves, 17 recién diagnosticados, 140 tratados y 251 controles con bocio nodular completaron la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS). Las diferencias en las puntuaciones medias de la HADS entre los grupos se analizaron mediante una regresión lineal múltiple, controlando las variables sociodemográficas. Las puntuaciones de la HADS también se analizaron de forma dicotómica: una puntuación >10 indica probable «ansiedad»/probable «depresión». Los determinantes de los síntomas de ansiedad y depresión en la enfermedad de Graves se examinaron mediante una regresión lineal múltiple. Resultados: En la enfermedad de Graves los niveles de ansiedad (p = 0,008) y depresión (p = 0,014) fueron significativamente mayores que en los controles. La prevalencia de la depresión fue del 10% en la enfermedad de Graves frente al 4% en el bocio nodular (p = 0,038), la ansiedad fue del 18 frente al 13% (p = 0,131). Los síntomas de ansiedad (p = 0,04) y depresión (p = 0,01) aumentaron con la comorbilidad. Los síntomas de ansiedad aumentaron con la duración de la enfermedad de Graves (p = 0,04). Ni la función tiroidea ni los niveles de autoanticuerpos se asociaron con los síntomas de ansiedad y depresión. Conclusiones: Los síntomas de ansiedad y depresión fueron más graves en la enfermedad de Graves que en el bocio nodular. Los síntomas se correlacionaron positivamente con la comorbilidad y la duración de la enfermedad de Graves, pero no con la función tiroidea ni con la autoinmunidad tiroidea.

© 2014 European Thyroid Association Published by S. Karger AG, Basel

Introducción

La ansiedad y la depresión son trastornos mentales comunes que afectan a la población general . A menudo se encuentran en pacientes con enfermedades somáticas crónicas, entre ellas la disfunción tiroidea . El hipotiroidismo se ha relacionado con la depresión, pero también se encuentra una mayor prevalencia de la ansiedad y la depresión en el hipertiroidismo , en particular en la fase inicial de la enfermedad de Graves , en comparación con la población general o en comparación con los pacientes con otras enfermedades crónicas de la tiroides . No está claro hasta qué punto la ansiedad y la depresión se relacionan con la enfermedad crónica como tal, o si está exclusivamente ligada al hipertiroidismo. Algunos estudios de pacientes hipertiroideos descubrieron que los síntomas de ansiedad y depresión desaparecían a los pocos meses de iniciar el tratamiento con fármacos antitiroideos , lo que indica que el aumento de los niveles de hormonas tiroideas puede contribuir a la ansiedad y la depresión . Otros descubrieron que los síntomas persistían a pesar del éxito del tratamiento con fármacos antitiroideos , lo que indica que la ansiedad y la depresión podrían estar relacionadas con otros aspectos del hipertiroidismo, como la autoinmunidad tiroidea, más que con el estado de las hormonas tiroideas. Los niveles elevados de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPOAb) se han relacionado directamente con la ansiedad y la depresión en algunos estudios, pero no en todos. Sólo un estudio ha investigado la influencia de los anticuerpos del receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSH) en la ansiedad y la depresión, y encontró una asociación significativa entre los TRAb y la ansiedad.

Un metaanálisis sugirió que el exceso de mortalidad en el hipertiroidismo, también cuando se trata, era de alrededor del 20% . En un reciente estudio danés basado en la población esto se verificó con el hallazgo de un exceso de mortalidad del 30% , que hasta cierto punto parecía estar relacionado con una mayor comorbilidad somática preexistente. Estudios daneses recientes han analizado el alcance y el tipo de morbilidad antes y después del diagnóstico de hipertiroidismo, así como las diferencias entre el hipertiroidismo de Graves y el que no lo es. La morbilidad psiquiátrica, ya sea preexistente o como consecuencia del hipertiroidismo, bien puede contribuir a este aumento de la morbilidad y la mortalidad en los pacientes hipertiroideos, pero ha recibido menos atención.

El objetivo del presente estudio fue estimar la prevalencia de la ansiedad y la depresión en pacientes con enfermedad de Graves y comparar los resultados con los obtenidos en pacientes con otra enfermedad tiroidea crónica, en este caso el bocio nodular. Además, se pretendía identificar los posibles determinantes clínicos y sociodemográficos de la ansiedad y la depresión en pacientes con enfermedad de Graves.

Material y Métodos

Pacientes

La población de estudio estaba formada por 157 pacientes de muestra transversal con enfermedad de Graves (definida como niveles elevados de hormonas tiroideas, TSH suprimida y presencia de TRAb en el momento del diagnóstico) y 257 pacientes con bocio nodular sintomático. Los pacientes con orbitopatía clínica de Graves fueron excluidos de este estudio.

La población del estudio constituyó un subgrupo de pacientes de un estudio más amplio de 2007 y el procedimiento de muestreo se ha descrito previamente en detalle . En resumen, los pacientes fueron reclutados en las consultas externas de endocrinología de dos hospitales universitarios de Dinamarca, el Hospital Universitario de Copenhague Rigshospitalet y el Hospital Universitario de Odense. Los pacientes dieron su consentimiento informado para participar en el estudio. Las muestras de sangre se extrajeron aproximadamente al mismo tiempo que se rellenaba un cuestionario, que se devolvía por correo o se entregaba en mano en el laboratorio o en la clínica el día de la cita. Los análisis se llevaron a cabo en los pacientes que tenían valores completos y no ausentes para los ítems de depresión y ansiedad.

Resultados informados por los pacientes

La Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) es un cuestionario autoadministrado que consta de 14 ítems (cada uno de los cuales se puntúa de 0 a 3), 7 de los cuales se refieren a síntomas de depresión y 7 de ansiedad . Uno de los principales objetivos de este instrumento era identificar los síntomas afectivos entre los pacientes con enfermedades somáticas . Por lo tanto, los ítems se centraron en los aspectos no somáticos de la depresión y la ansiedad, para evitar que los síntomas de la enfermedad somática, como la fatiga, afectaran a las mediciones.

Los ítems de depresión y ansiedad se resumen por separado en dos escalas que van de 0 a 21, en las que una puntuación más alta indica más síntomas. Se analizaron las puntuaciones del HADS de dos maneras: como variables continuas y como variables dicotomizadas para la depresión y la ansiedad. Se consideró que una puntuación >10 indicaba un «caso» de «probable depresión» o «probable ansiedad», respectivamente. Siguiendo las recomendaciones estándar, utilizamos la distribución completa de las puntuaciones para los análisis estadísticos, pero informamos de las frecuencias de «casos» con fines descriptivos.

Los datos sociodemográficos y la información sobre la comorbilidad y la medicación concomitante fueron autodeclarados. La información sobre la comorbilidad se obtuvo a través de una lista preespecificada de enfermedades crónicas que incluía asma, alergia, otras enfermedades crónicas, diabetes mellitus, cataratas, hipertensión, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, bronquitis crónica/enfisema, artrosis, osteoporosis, úlcera, cáncer, migraña, otras enfermedades psiquiátricas, enfermedades de la columna vertebral, incontinencia, estrangulamiento, tinnitus y ansiedad/depresión crónicas.

En Dinamarca, este tipo de protocolo de estudio no requiere la aprobación de los comités de ética, pero cumple la Declaración de Helsinki III y ha sido aprobado por la Agencia de Protección de Datos.

Mediciones bioquímicas

Suero TSH, tiroxina total (T4), triyodotironina total (T3), T4 libre (fT4), T3 libre (fT3), captación de T3 (sólo en el Hospital Universitario de Odense), TPOAb y TRAb se analizaron utilizando métodos estándar en los laboratorios de los hospitales participantes .

Análisis estadístico

Todos los análisis se realizaron con SAS 9.1. La caracterización de las muestras se realizó mediante los procedimientos SAS PROC FREQ, PROC MEANS, PROC TTEST y PROC NPAR1WAY. Los niveles medios de los síntomas de depresión y ansiedad, medidos por las escalas de puntuación de 0 a 21 en los dos grupos de pacientes, se compararon mediante regresión lineal múltiple (SAS PROC GLM). En los análisis también se controlaron la edad, el sexo, el nivel educativo, la comorbilidad, la cohabitación y el tiempo transcurrido desde el diagnóstico (covariables). Los determinantes clínicos y sociodemográficos de la gravedad de los síntomas en pacientes con enfermedad de Graves se evaluaron mediante regresión lineal múltiple (SAS PROC GLM). Las covariables fueron: edad, sexo, educación, comorbilidad, convivencia, tiempo desde el diagnóstico, niveles de TRAb, TPOAb y función tiroidea (representada por fT4). Se realizaron análisis de sensibilidad introduciendo las covariables fT3, TSH, disfunción tiroidea actual (hipo/hipertiroidismo leve/excesivo, cf. tabla 1) y estar sin tratamiento, tanto por separado como simultáneamente en el modelo de regresión.

Resultados

Las características de los pacientes en el momento de la inclusión en este estudio se indican en la tabla 1. Los pacientes con enfermedad de Graves eran más jóvenes, tenían un mejor nivel educativo y presentaban menos comorbilidad que los pacientes con bocio nodular. Como era de esperar, también tenían concentraciones más bajas de TSH, niveles más altos de T4 total, TPOAb, TRAb y mayor duración de la enfermedad, mientras que no se encontraron diferencias en la distribución por sexos ni en la convivencia.

La ansiedad HADS se encontró en 29 de 157 (18%) pacientes con enfermedad de Graves y en 32 de 247 (13%) pacientes con bocio nodular (p = 0,131). La depresión HADS se encontró en 15 de 157 (10%) pacientes con enfermedad de Graves, lo que fue significativamente mayor que entre los pacientes con bocio nodular (11 de 251 (4%) [p = 0,038]).

Empleando una regresión lineal múltiple (tabla 2), los pacientes con enfermedad de Graves tenían puntuaciones significativamente más altas en las escalas de ansiedad y depresión que los pacientes con bocio nodular, incluso después de ajustar por edad, sexo, educación, comorbilidad, convivencia y duración de la enfermedad de Graves (depresión: p = 0,024; ansiedad: p = 0,007).

Los análisis de regresión lineal múltiple entre los pacientes de Graves (tabla 3) mostraron una mayor puntuación de ansiedad entre los pacientes con que sin comorbilidad (diferencia estimada 3.41; p = 0,038), y entre los pacientes con mayor duración de la enfermedad (estimación de 0,02 puntos por mes; p = 0,035). La puntuación de ansiedad no se asoció significativamente con la edad, el sexo, la educación, la convivencia o los niveles de TRAb, TPOAb o fT4. La puntuación de depresión también fue mayor entre los pacientes de Graves con que sin comorbilidad (diferencia estimada 3,9; p = 0,007), pero independiente de todas las demás covariables. Ninguno de los análisis de sensibilidad con fT3, TSH, disfunción tiroidea actual, o estar sin tratamiento, cambió estos resultados significativamente.

Discusión

Encontramos un nivel de síntomas de ansiedad y depresión significativamente mayor en pacientes con enfermedad de Graves en comparación con pacientes con bocio nodular. Parte de la prevalencia de la ansiedad HADS del 10% en los pacientes con bocio nodular podría atribuirse al miedo a la malignidad de la tiroides, un componente que está presente con menos frecuencia en los pacientes con la enfermedad de Graves.

Estudios anteriores han demostrado un aumento de los síntomas de depresión en los pacientes hipertiroideos no tratados así como en los tratados . Un estudio transversal realizado por Suwalska et al. investigó la aparición de la depresión y los síntomas depresivos en 47 pacientes hipertiroideos y 58 controles sanos utilizando la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton y el Inventario de Depresión de Beck. En ese estudio, los pacientes con enfermedad de Graves tenían una prevalencia de síntomas depresivos del 40%, que es mucho más alta que en nuestro estudio. Sin embargo, de ese estudio no se desprende si los pacientes tenían la enfermedad de Graves de reciente aparición y sin tratamiento o si estaban tratados y eran eutiroideos.

La Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton es un cuestionario completado por un médico durante una breve entrevista y podría considerarse más fiable que la HADS autocalificada para captar los síntomas de ansiedad y depresión. Sin embargo, la validez de la HADS está respaldada por estudios de la versión inglesa de la HADS, que informan de sensibilidades y especificidades medias de 0,8 o superiores . No obstante, el patrón de oro de un diagnóstico clínico de ansiedad/depresión es un examen psiquiátrico completo.

En nuestro estudio, los pacientes de Graves con comorbilidad tenían más síntomas de ansiedad y depresión que los pacientes sin comorbilidad. Es bien sabido que la ansiedad y la depresión están relacionadas con enfermedades crónicas específicas, incluidos los trastornos de la función tiroidea, y reflejan el efecto perjudicial de la enfermedad física crónica en la salud mental . Sin embargo, comparamos dos grupos de pacientes, ambos con una enfermedad tiroidea crónica, e incluso después de controlar otras enfermedades físicas y mentales crónicas, los niveles de síntomas de ansiedad y depresión fueron más elevados en los pacientes con enfermedad de Graves que en los pacientes con bocio nodular, lo que indica que el aumento de la comorbilidad psiquiátrica estaba más estrechamente relacionado con la enfermedad de Graves.

Los síntomas de ansiedad aumentaron con la duración de la enfermedad de Graves. Una posible explicación de este hallazgo podría ser que cuando el paciente se da cuenta de que la posibilidad de una remisión completa y permanente es baja o incluso inexistente, puede aparecer la ansiedad. Además, no se puede descartar que las fluctuaciones sostenidas de las concentraciones de la hormona tiroidea durante un período de tiempo prolongado induzcan trastornos mentales a través de un efecto directo sobre el sistema nervioso central . La variable duración de la enfermedad sólo describe la duración de la enfermedad conocida, por lo que incluso si hubo un intervalo corto desde el diagnóstico hasta la participación en el estudio, el paciente puede haber tenido potencialmente una enfermedad no diagnosticada durante un período de tiempo mucho más largo. En consecuencia, esta variable debe interpretarse con cautela.

En este estudio no encontramos una correlación significativa entre fT4, TPOAb, TRAb y los síntomas de ansiedad o depresión en pacientes con enfermedad de Graves. Los resultados son divergentes en cuanto a la influencia de las hormonas tiroideas en la ansiedad y la depresión. El estudio de Trzepacz et al. no encontró ninguna relación entre las hormonas tiroideas y la ansiedad o la depresión. Otros han sugerido que los niveles excesivos de hormonas tiroideas pueden causar síntomas psiquiátricos al afectar al sistema nervioso central directa o indirectamente a través de la actividad adrenérgica . También se ha sugerido una asociación entre los niveles elevados de TPOAb y la depresión. Los pacientes con depresión, aunque sean bioquímicamente eutiroideos, pueden presentar alteraciones en su función tiroidea, incluyendo una ligera elevación de la T4, una respuesta embotada de la TSH a la hormona liberadora de tirotropina y la pérdida del aumento nocturno de la TSH . Aunque las fluctuaciones repetidas de los niveles de la hormona tiroidea durante un largo período de tiempo podrían inducir alteraciones mentales, nuestro diseño no permitió investigar dicha relación. No podemos excluir la posibilidad de que la prevalencia de los síntomas mentales hubiera sido aún mayor si hubiera habido más pacientes no tratados y abiertamente hipertiroideos, y/o si se hubieran incluido pacientes con orbitopatía.

La selección del grupo de control en los estudios observacionales es crítica. Una opción sería comparar con la población general, pero en ese caso encontrar mayores niveles de síntomas de depresión o ansiedad en los pacientes hipertiroideos podría atribuirse a tener una enfermedad crónica. Para tener en cuenta esto, y para separar la influencia de la enfermedad de Graves per se, elegimos un grupo de control con otra enfermedad tiroidea crónica, pero sin autoinmunidad y con una función tiroidea normal o casi normal. La diferencia en las características basales (edad, nivel educativo, duración de la enfermedad tiroidea, función tiroidea) entre ambos es, en este sentido, una limitación, pero el ajuste de estas características basales en los análisis de regresión múltiple no cambió significativamente los resultados o las conclusiones e indica que el efecto de confusión de las diferencias basales es menor.

Excluimos a los pacientes con orbitopatía de Graves, ya que este trastorno puede ser muy debilitante, e intuitivamente se esperaría que confiriera una mayor prevalencia de ansiedad y depresión. Un estudio de Bunevicius et al. apoyó esta suposición, ya que los investigadores encontraron una mayor prevalencia de trastornos mentales en la enfermedad de Graves con orbitopatía.

En futuras investigaciones de pacientes con la enfermedad de Graves sería interesante evaluar la prevalencia de ansiedad y depresión mediante un diagnóstico clínico realizado por un psiquiatra después de una entrevista psiquiátrica exhaustiva, y hacerlo de forma longitudinal. En primer lugar, permitiría sacar conclusiones sobre las relaciones causa-efecto entre la ansiedad y la depresión y descubrir los posibles factores de riesgo subyacentes. En segundo lugar, podría dilucidar hasta qué punto la ansiedad y la depresión se ven afectadas por otras enfermedades crónicas específicas.

En conclusión, la ansiedad y la depresión, evaluadas por la HADS, fueron mayores en los pacientes con enfermedad de Graves que en los pacientes con bocio nodular -también después de ajustar por covariables-, lo que indica que la ansiedad y la depresión están estrechamente ligadas a la enfermedad de Graves y no sólo a la enfermedad crónica. Sin embargo, la comorbilidad aumentó los síntomas de ansiedad y depresión, y cuanto mayor era la duración de la enfermedad de Graves, más graves eran los síntomas de ansiedad.

Agradecimientos

L. Hegedüs cuenta con el apoyo de una beca de investigación sin restricciones de la Fundación Novo Nordisk. T. Watt, L. Hegedüs, J. Bue Bjorner, M. Groenvold, S. Bonnema, Å. Krogh Rasmussen y U. Feldt-Rasmussen cuentan con el apoyo de la Agencia Danesa para la Ciencia, la Tecnología y la Innovación (subvención 271-09-0143) y del Consejo Danés para la Investigación Independiente (subvención 09-066886).

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