Abstract

Achtergrond en Doel: De ziekte van Graves is in verband gebracht met een verhoogde psychiatrische morbiditeit. Het is niet duidelijk of dit verband houdt met de ziekte van Graves of met chronische ziekte op zich. Het doel van onze studie was om de prevalentie van angst- en depressiesymptomen te schatten bij patiënten met de ziekte van Graves in vergelijking met patiënten met een andere chronische schildklieraandoening, nodulair struma, en om determinanten van angst en depressie bij de ziekte van Graves te onderzoeken. Methoden: 157 dwarsdoorsnede-steekproef patiënten met de ziekte van Graves, 17 nieuw gediagnosticeerde, 140 behandelde, en 251 controles met nodulaire struma vulden de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) in. De verschillen in de gemiddelde HADS-scores tussen de groepen werden geanalyseerd met behulp van meervoudige lineaire regressie, waarbij werd gecontroleerd voor socio-demografische variabelen. De HADS-scores werden ook gedichotomiseerd geanalyseerd: een score >10 duidt op waarschijnlijke ‘angst’/waarschijnlijke ‘depressie’. Determinanten van angst- en depressiesymptomen bij de ziekte van Graves werden onderzocht met behulp van meervoudige lineaire regressie. Resultaten: Bij de ziekte van Graves waren de niveaus van angst (p = 0,008) en depressie (p = 0,014) significant hoger dan bij controles. De prevalentie van depressie was 10% bij de ziekte van Graves versus 4% bij nodulaire struma (p = 0,038), angst was 18 versus 13% (p = 0,131). Symptomen van angst (p = 0,04) en depressie (p = 0,01) namen toe met comorbiditeit. Angstsymptomen namen toe met de duur van de ziekte van Graves (p = 0,04). Noch schildklierfunctie, noch auto-antilichaam niveaus waren geassocieerd met angst- en depressiesymptomen. Conclusies: Angst- en depressiesymptomen waren ernstiger bij de ziekte van Graves dan bij nodulair goitre. De symptomen waren positief gecorreleerd met comorbiditeit en duur van de ziekte van Graves, maar niet met schildklierfunctie noch schildklierautoimmuniteit.

© 2014 European Thyroid Association Uitgegeven door S. Karger AG, Basel

Inleiding

Angst en depressie zijn veel voorkomende psychische stoornissen die voorkomen in de algemene bevolking . Ze worden vaak aangetroffen bij patiënten met chronische somatische ziekten, waaronder schildklierafwijkingen. Hypothyreoïdie is in verband gebracht met depressie, maar een verhoogde prevalentie van angst en depressie wordt ook gevonden bij hyperthyreoïdie, met name in de vroege fase van de ziekte van Graves, in vergelijking met de algemene bevolking of in vergelijking met patiënten met andere chronische schildklieraandoeningen. Het blijft onduidelijk in welke mate angst en depressie verband houden met chronische ziekte als zodanig, of dat het uniek gebonden is aan hyperthyreoïdie. Sommige studies van hyperthyroïdie patiënten vonden dat symptomen van angst en depressie verdwenen binnen enkele maanden na het begin van de behandeling met anti-schildklier medicatie, wat erop wijst dat verhoogde niveaus van schildklierhormonen kunnen bijdragen aan angst en depressie. Anderen vonden dat de symptomen aanhielden ondanks een succesvolle behandeling met schildklierhormonen, wat erop wijst dat angst en depressie verband kunnen houden met andere aspecten van hyperthyreoïdie, zoals schildklier auto-immuniteit, in plaats van schildklierhormoon status. Verhoogde niveaus van schildklierperoxidase antilichamen (TPOAb) zijn direct gerelateerd aan angst en depressie in sommige maar niet in alle studies . Slechts één studie heeft de invloed van thyroïd-stimulerend hormoon (TSH) receptor antilichamen (TRAb) op angst en depressie onderzocht, en vond een significante associatie tussen TRAb en angst .

Een meta-analyse suggereerde dat de oversterfte bij hyperthyreoïdie, ook wanneer behandeld, ongeveer 20% bedroeg . In een recent Deens bevolkingsonderzoek werd dit geverifieerd met de bevinding van 30% oversterfte, wat tot op zekere hoogte verband leek te houden met een verhoogde pre-existente somatische comorbiditeit. Recente Deense studies hebben de omvang en het type van morbiditeit voor en na de diagnose van hyperthyreoïdie ontleed, maar ook de verschillen tussen Graves’ en niet-Graves’ hyperthyreoïdie. Psychiatrische morbiditeit, hetzij reeds bestaand of als gevolg van hyperthyreoïdie, zou wel eens kunnen bijdragen tot deze verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij hyperthyreoïdie patiënten, maar heeft minder aandacht gekregen.

Het doel van de huidige studie was om de prevalentie van angst en depressie bij patiënten met de ziekte van Graves te schatten en de resultaten te vergelijken met die verkregen bij patiënten met een andere chronische schildklierziekte, in dit geval nodulair goitre. Bovendien streefden we naar het identificeren van potentiële klinische en sociaal-demografische determinanten van angst en depressie bij patiënten met de ziekte van Graves.

Materiaal en Methoden

Patiënten

De studiepopulatie bestond uit 157 cross-sectioneel bemonsterde patiënten met de ziekte van Graves (gedefinieerd als verhoogde schildklierhormoonspiegels, onderdrukt TSH en aanwezigheid van TRAb op het moment van diagnose) en 257 patiënten met symptomatische nodulaire struma. Patiënten met klinische Graves’ orbitopathie werden uitgesloten van deze studie.

De studiepopulatie vormde een subgroep van patiënten uit een groter onderzoek uit 2007 en de steekproefprocedure is eerder in detail beschreven . In het kort werden patiënten gerekruteerd uit de endocriene poliklinieken van twee universitaire ziekenhuizen in Denemarken, het universitair ziekenhuis Rigshospitalet van Kopenhagen en het universitair ziekenhuis van Odense. De patiënten gaven hun geïnformeerde toestemming om aan de studie deel te nemen. Bloedmonsters werden genomen op ongeveer hetzelfde moment als het invullen van een vragenlijst, die ofwel per post werd teruggestuurd of persoonlijk werd afgegeven in het laboratorium of in de kliniek op de dag van de afspraak. Analyses werden uitgevoerd bij patiënten met volledige en niet-ontbrekende waarden voor zowel de depressie- als de angstitems.

Patient-Reported Outcome

Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) is een zelf in te vullen vragenlijst bestaande uit 14 items (elk gescoord 0-3), waarvan 7 betrekking hebben op depressie en 7 op angstsymptomen . Een van de hoofddoelen van dit instrument was het identificeren van affectieve symptomen bij somatisch zieke patiënten . Daarom waren de items gericht op de niet-somatische aspecten van depressie en angst, om te vermijden dat symptomen van de somatische ziekte, zoals vermoeidheid, de metingen zouden beïnvloeden.

Depressie- en angstitems worden afzonderlijk samengevat in twee schalen gaande van 0 tot 21, waarbij een hogere score wijst op meer symptomen. We analyseerden de HADS-scores op twee manieren: als continue en als gedichotomiseerde variabelen voor depressie en angst. Een score >10 werd beschouwd als een indicatie voor een ‘geval’ van respectievelijk ‘waarschijnlijke depressie’ of ‘waarschijnlijke angst’. Volgens de standaard aanbevelingen, gebruikten we de volledige verdeling van de scores voor statistische analyses, maar rapporteren we de frequenties van ‘caseness’ voor beschrijvende doeleinden.

Socio-demografische gegevens en informatie over comorbiditeit en gelijktijdige medicatie werden zelf gerapporteerd. Informatie over comorbiditeit werd verkregen via een vooraf gespecificeerde lijst van chronische ziekten, waaronder astma, allergie, andere chronische ziekte, diabetes mellitus, cataract, hypertensie, ischemische hartziekte, beroerte, chronische bronchitis/emfyseem, artrose, osteoporose, ulcus, kanker, migraine, andere psychiatrische aandoeningen, ziekte van de wervelkolom, incontinentie, strangurie, tinnitus, en chronische angst/depressie.

In Denemarken behoeft dit type onderzoeksprotocol geen goedkeuring van ethische commissies, maar voldoet het wel aan de Verklaring van Helsinki III en is het goedgekeurd door het Bureau voor de bescherming van gegevens.

Biochemische metingen

Serum TSH, totaal thyroxine (T4), totaal triiodothyronine (T3), vrij T4 (fT4), vrij T3 (fT3), T3-opname (alleen Odense University Hospital), TPOAb, en TRAb werden geanalyseerd met standaardmethoden in de laboratoria van de deelnemende ziekenhuizen .

Statistische analyse

Alle analyses werden uitgevoerd met SAS 9.1. Steekproefkarakterisering werd uitgevoerd met behulp van de procedures SAS PROC FREQ, PROC MEANS, PROC TTEST en PROC NPAR1WAY. De gemiddelde niveaus van depressie- en angstsymptomen, zoals gemeten door de 0-21 scoreschalen in de twee patiëntengroepen, werden vergeleken met behulp van meervoudige lineaire regressie (SAS PROC GLM). De analyses werden ook gecontroleerd voor leeftijd, geslacht, opleidingsniveau, comorbiditeit, samenwonen en tijd sinds diagnose (covariaten). Klinische en sociaal-demografische determinanten van de ernst van de symptomen bij patiënten met de ziekte van Graves werden geëvalueerd door meervoudige lineaire regressie (SAS PROC GLM). De covariaten waren: leeftijd, geslacht, opleiding, comorbiditeit, samenwonen, tijd sinds diagnose, TRAb, TPOAb, en schildklierfunctie (vertegenwoordigd door fT4) niveaus. Gevoeligheidsanalyses werden uitgevoerd door de covariaten fT3, TSH, huidige schildklierdisfunctie (milde/overtollige hypo/hyperthyreoïdie, cf. tabel 1) en onbehandeld zijn, zowel afzonderlijk als gelijktijdig in het regressiemodel op te nemen.

Resultaten

Karakteristieken van de patiënten op het moment van inclusie in deze studie worden gegeven in tabel 1. Patiënten met de ziekte van Graves waren jonger, beter opgeleid, en hadden minder comorbiditeit dan patiënten met nodulair struma. Zoals verwacht hadden zij ook lagere concentraties TSH, hogere niveaus van totaal T4, TPOAb, TRAb, en een langere ziekteduur, terwijl er geen verschillen werden gevonden in geslachtsverdeling of samenwonen.

HADS-angst werd gevonden bij 29 van 157 (18%) patiënten met de ziekte van Graves en bij 32 van 247 (13%) patiënten met nodulaire struma (p = 0,131). HADS depressie werd gevonden bij 15 van 157 (10%) patiënten met de ziekte van Graves, wat significant hoger was dan bij patiënten met nodulaire struma (11 van 251 (4%) (p = 0,038)).

Met behulp van meervoudige lineaire regressie (tabel 2) hadden patiënten met de ziekte van Graves significant hogere scores op de angst- en de depressieschalen dan patiënten met nodulaire struma, zelfs na correctie voor leeftijd, geslacht, opleiding, comorbiditeit, samenwonen en duur van de ziekte van Graves (depressie: p = 0,024; angst: p = 0,007).

Multiple linear regression analyses among Graves’ patients (table 3) showed higher anxiety score among patients with than without comorbidity (estimated difference 3.41; p = 0,038), en bij patiënten met een langere ziekteduur (schatting 0,02 punten per maand; p = 0,035). De angstscore was niet significant geassocieerd met leeftijd, geslacht, opleiding, samenwonen, of niveaus van TRAb, TPOAb, of fT4. De depressiescore was ook hoger bij Graves-patiënten met dan zonder comorbiditeit (geschat verschil 3,9; p = 0,007), maar onafhankelijk van alle andere covariaten. Geen van de sensitiviteitsanalyses met fT3, TSH, huidige schildklierdisfunctie, of onbehandeld zijn, veranderde deze resultaten significant.

Discussie

We vonden een significant hoger symptoomniveau van angst en depressie bij patiënten met de ziekte van Graves in vergelijking met patiënten met een nodulair struma. Een deel van de prevalentie van HADS-angst van 10% bij patiënten met nodulaire struma zou kunnen worden toegeschreven aan angst voor maligniteit van de schildklier, een component die minder vaak aanwezig is bij patiënten met de ziekte van Graves.

Vorige studies hebben verhoogde symptomen van depressie aangetoond bij zowel onbehandelde als behandelde hyperthyroïde patiënten. Een cross-sectionele studie van Suwalska et al. onderzocht het voorkomen van depressie en depressieve symptomen bij 47 hyperthyroïde patiënten en 58 gezonde controles met behulp van de Hamilton Depression Rating Scale en de Beck Depression Inventory. In die studie hadden patiënten met de ziekte van Graves een prevalentie van depressieve symptomen van 40%, wat veel hoger is dan in onze studie. Uit die studie bleek echter niet of de patiënten recent en onbehandeld de ziekte van Graves hadden of dat ze behandeld en euthyroïd waren.

De Hamilton Depression Rating Scale is een vragenlijst die door een arts tijdens een kort interview wordt ingevuld en kan als betrouwbaarder worden beschouwd dan de zelfbeoordelde HADS in het vastleggen van symptomen van angst en depressie. De validiteit van de HADS wordt echter ondersteund door studies van de Engelse versie van de HADS, die gemiddelde sensitiviteiten en specificiteiten van 0,8 of hoger rapporteren. Niettemin is de gouden standaard voor een klinische diagnose van angst/depressie een grondig psychiatrisch onderzoek.

In onze studie hadden Graves-patiënten met comorbiditeit meer symptomen van angst en depressie dan patiënten zonder comorbiditeit. Het is bekend dat angst en depressie gerelateerd zijn aan specifieke chronische ziekten, waaronder schildklierfunctiestoornissen, en het nadelige effect van chronische lichamelijke ziekte op de geestelijke gezondheid weerspiegelen . Wij vergeleken echter twee groepen patiënten met beide een chronische schildklierziekte, en zelfs na controle voor andere chronische lichamelijke en geestelijke ziekten, waren de symptoomniveaus van angst en depressie hoger bij patiënten met de ziekte van Graves dan bij patiënten met nodulaire struma, wat erop wijst dat de verhoogde psychiatrische comorbiditeit nauwer verbonden was met de ziekte van Graves.

Angstsymptomen namen toe met de duur van de ziekte van Graves. Een mogelijke verklaring voor deze bevinding zou kunnen zijn dat wanneer de patiënt zich realiseert dat de kans op volledige en blijvende remissie gering of zelfs onbestaande is, angst de kop op kan steken. Bovendien kan niet worden uitgesloten dat aanhoudende schommelingen van de schildklierhormoonconcentraties over een langere periode psychische stoornissen veroorzaken door een direct effect op het centrale zenuwstelsel. De variabele ziekteduur beschrijft alleen de duur van de bekende ziekte, dus zelfs als er een kort interval was tussen de diagnose en de deelname aan de studie, kan de patiënt mogelijk gedurende een veel langere periode ongediagnosticeerde ziekte hebben gehad. Dienovereenkomstig moet deze variabele voorzichtig worden geïnterpreteerd.

We vonden in deze studie geen significante correlatie tussen fT4, TPOAb, TRAb en symptomen van angst of depressie bij patiënten met de ziekte van Graves. De resultaten lopen uiteen wat betreft de invloed van schildklierhormonen op angst en depressie. De studie van Trzepacz et al. vond geen verband tussen schildklierhormonen en angst of depressie. Anderen hebben gesuggereerd dat te hoge niveaus van schildklierhormonen psychiatrische symptomen kunnen veroorzaken door het centrale zenuwstelsel rechtstreeks of onrechtstreeks te beïnvloeden via adrenerge activiteit. Een verband tussen verhoogde niveaus van TPOAb en depressie is ook gesuggereerd. Patiënten met depressie, hoewel biochemisch euthyroïd, kunnen veranderingen in hun schildklierfunctie hebben, waaronder lichte verhoging van T4, afgestompte TSH reactie op thyrotropin-releasing hormoon, en verlies van de nachtelijke TSH stijging . Herhaalde schommelingen van schildklierhormoonspiegels over een lange periode kunnen leiden tot mentale stoornissen, maar onze opzet liet niet toe om een dergelijk verband te onderzoeken. We kunnen de mogelijkheid niet uitsluiten dat de prevalentie van de psychische symptomen nog hoger zou zijn geweest als meer patiënten onbehandeld en openlijk hyperthyroïd zouden zijn geweest, en/of als patiënten met orbitopathie zouden zijn geïncludeerd.

De selectie van de controlegroep in observationele studies is kritisch. Een optie zou zijn om te vergelijken met de algemene bevolking, maar in dat geval zou het vinden van verhoogde niveaus van depressie of angstsymptomen bij de hyperthyroïdie patiënten kunnen worden toegeschreven aan het hebben van een chronische ziekte. Om hiermee rekening te houden, en om de invloed van de ziekte van Graves op zich te scheiden, kozen we een controlegroep met een andere chronische schildklierziekte, maar zonder auto-immuniteit en met een normale of bijna-normale schildklierfunctie. Het verschil in basiskenmerken (leeftijd, opleiding, duur van de schildklierziekte, schildklierfunctie) tussen beide is in dit opzicht een beperking, maar correctie voor deze basiskenmerken in de meervoudige regressieanalyses veranderde de resultaten of de conclusies niet significant en geeft aan dat het verstorende effect van basislijnverschillen gering is.

We sloten patiënten met Graves’ orbitopathie uit, omdat deze aandoening zeer invaliderend kan zijn, en intuïtief zou worden verwacht een hogere prevalentie van angst en depressie te geven. Een studie van Bunevicius et al. ondersteunde deze veronderstelling, aangezien de onderzoekers een verhoogde prevalentie van psychische stoornissen vonden bij patiënten met de ziekte van Graves met orbitopathie.

In toekomstig onderzoek bij patiënten met de ziekte van Graves zou het interessant zijn om de prevalentie van angst en depressie te evalueren aan de hand van een klinische diagnose gesteld door een psychiater na een grondig psychiatrisch interview, en om dit longitudinaal te doen. Ten eerste zou dit het mogelijk maken conclusies te trekken over oorzaak-gevolgrelaties tussen angst en depressie en de mogelijke onderliggende risicofactoren aan het licht te brengen. Ten tweede zou het kunnen ophelderen in hoeverre angst en depressie worden beïnvloed door andere specifieke chronische ziekten.

In conclusie waren angst en depressie, beoordeeld met de HADS, hoger bij patiënten met de ziekte van Graves dan bij patiënten met nodulair struma – ook na correctie voor covariaten – wat erop wijst dat angst en depressie nauw samenhangen met de ziekte van Graves en niet alleen met chronische ziekte. Echter, comorbiditeit deed angst- en depressiesymptomen toenemen, en hoe langer de ziekte van Graves duurde, hoe ernstiger de angstsymptomen waren.

Acknowledgements

L. Hegedüs wordt ondersteund door een onbeperkte onderzoekssubsidie van de Novo Nordisk Foundation. T. Watt, L. Hegedüs, J. Bue Bjorner, M. Groenvold, S. Bonnema, Å. Krogh Rasmussen en U. Feldt-Rasmussen worden gesteund door het Deens Agentschap voor Wetenschap, Technologie en Innovatie (subsidie 271-09-0143) en de Deense Raad voor Onafhankelijk Onderzoek (subsidie 09-066886).

Disclosure Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten te melden.