Classificatie van Cysteuze Nierziekten

De genetica van sommige cysteuze ziekten is bekend, met zowel een pediatrisch als een volwassen begin van de ziekte. Een algemeen classificatiesysteem is als volgt:

• Pediatrische aanvang

  • Autosomaal Recessieve Polycysteuze Nierziekte (ARPKD)

    • Grote nieren

    • Corticale cysten

    • PKHD-gen codeert voor fibrocystine

  • Nefronophthisis

    • Kleine nieren

    • Corticomedullary cysten

    • NPHP-gen codeert voor nefrocystine

  • Multicystische renale dysplasie

    • Variabel grote nieren

    • Variabel zized cysten, heterologe weefsels

    • geen specifiek gendefect

• Volwassen begin

  • Autosomaal Dominante Polycysteuze Nierziekte (ADPKD)

    grote nieren

    • grote cysten

    • PKD1- en PKD2-genen coderen voor polycystine

  • Medullaire Sponsnier

    • nieren van normale grootte

    • Medullaire cysten

    • Geen gendefect vastgesteld

  • Medullaire Cystic Disease

    • Kleine nieren

    • Corticomedullaire cysten

    • MCKD-genmutaties

Autosomaal recessieve polycysteuze nierziekte (ARPKD)

Deze aandoening wordt in een autosomaal recessief patroon overgeërfd, met een 25% recidief risico voor ouders die volgende kinderen krijgen. De nieren zijn bilateraal aangedaan, zodat er in utero typisch sprake is van oligohydramnios als gevolg van een slechte nierfunctie en het onvermogen om significante hoeveelheden foetale urine te vormen. Het belangrijkste gevolg van oligohydramnios is pulmonale hypoplasie, zodat pasgeborenen onvoldoende longcapaciteit hebben om te overleven, ongeacht pogingen om nierinsufficiëntie te behandelen.

In het algemeen zijn de nieren duidelijk vergroot en hebben ze de neiging het retroperitoneum te vullen en de buikinhoud te verplaatsen. De nieren hebben de neiging symmetrisch vergroot te zijn. De cysten zijn vrij klein en gelijkmatig, gemiddeld misschien 1 tot 2 mm. Microscopisch is de karakteristieke bevinding in het latere derde trimester een cysteverandering met langgerekte cysten die radiaal gerangschikt zijn. De weinige overblijvende glomeruli zijn niet betrokken door de cysten, en het tussenliggende parenchym is niet toegenomen. In het tweede trimester kunnen de cysten minder goed ontwikkeld zijn.

ARPKD is het gevolg van mutaties in het PKHD1-gen dat codeert voor een membraan-geassocieerd receptor-achtig eiwit dat fibrocystine wordt genoemd. Dit eiwit is betrokken bij de ciliaire signalering die nodig is voor de regulering van de proliferatie en differentiatie van epitheelcellen van de nieren en de galwegen. Afwijkingen leiden tot verwijding van de verzamelkanalen van de nieren. In de lever is er expansie van de portale kanalen door ductale plaatmisvorming met een verhoogd aantal verwijde galbuisjes in uitgebreid fibreus bindweefsel, congenitale leverfibrose genoemd.

In gevallen van ARPKD waar een fibrocystine genmutatie tot minder ernstige defecten leidt, kan voldoende nierfunctie aanwezig zijn om te overleven. In die gevallen worden de leverafwijkingen na verloop van tijd prominenter. Er is meer fibrose, en verwijding van de galwegen kan zichtbaar worden met beeldvormende studies. Op volwassen leeftijd zijn zelfs enkele macroscopische levercysten mogelijk, maar tegen die tijd is de fibrose de meest prominente component.

1. Normale foetale nieren, bruto
2. Normale foetale nieren, laag vermogen microscopisch
3. ARPKD in situ, bruto
4. ARPKD, snijvlak, bruto
5. ARPKD in situ, bruto
6. ARPKD, snijvlak, bruto
7. ARPKD, laag vermogen microscopisch
8. Congentiële leverfibrose, hoog vermogen microscopisch

Multicystische renale dysplasie

Deze aandoening heeft een sporadisch overervingspatroon. Het is wellicht de meest voorkomende vorm van erfelijke cystische nierziekte. Zij is het gevolg van abnormale differentiatie van het metanefrisch parenchym tijdens de embryologische ontwikkeling van de nier. In veel gevallen kan het echter unilateraal zijn, zodat de getroffen persoon overleeft, omdat één nier meer dan voldoende is om in leven te blijven. In feite, bij afwezigheid van één functionele nier vanaf de geboorte, ondergaat de andere nier compensatoire hyperplasie en kan een omvang bereiken die vergelijkbaar is met het gecombineerde gewicht van twee nieren (400 tot 500 gm).

Multicystische renale dysplasie werd “Type II” genoemd in de Potter classificatie. Er zijn twee belangrijke subgroepen. Als de aangetaste nier groot is, spreekt men van “Type IIa”. Als de aangetaste nier vrij klein is, spreekt men van “hypodysplasie” of “Type IIb”. Er zijn verschillende combinaties mogelijk, zodat slechts één nier of een deel van een nier kan zijn aangetast en groter of kleiner kan zijn; beide aangetaste nieren kunnen groot of klein zijn, of de ene kan groter zijn en de andere klein. Het is heel gebruikelijk dat er asymmetrie aanwezig is.

In grote lijnen zijn de cysten variabel van grootte, van 1 mm tot 1 cm, en gevuld met heldere vloeistof. Er zijn weinig herkenbare glomeruli en tubuli microscopisch, en de resterende glomeruli zijn niet aangetast door de cystische verandering. Het kenmerk van nierdysplasie is de aanwezigheid van “primitieve ducten”, bekleed met kuboïdaal tot cilindrisch epitheel en omgeven door een collageenachtig stroma. Dit verhoogde stroma kan kleine eilandjes van kraakbeen bevatten. De lever zal geen congenitale leverfibrose vertonen.

Multicystische nierdysplasie is vaak de enige bevinding, maar kan voorkomen in combinatie met andere afwijkingen en deel uitmaken van een syndroom (bv. Meckel-Gruber syndroom), in welk geval het recidiverisico zal worden bepaald door het syndroom. Als deze aandoening bilateraal is, zijn de problemen in verband met oligohydramnios aanwezig, met pulmonale hypoplasie als de rate limiting stap voor overleving.

1. Multicystische renale dysplasie, bruto
2. Multicystische renale dysplasie, bruto
3. Multicystische renale dysplasie, bruto
4. Multicystische renale dysplasie, bruto
5. Multicystische renale dysplasie, microscopisch
6. Multicystische renale dysplasie, microscopisch
7. Pulmonale hypoplasie, bruto
8. Pulmonale hypoplasie, microscopisch

Autosomaal Dominante Polycysteuze Nierziekte (ADPKD)

Deze aandoening wordt in een autosomaal dominant patroon overgeërfd, zodat het recidiverisico in getroffen families 50% is. Het is een van de meest voorkomende genetische ziekten, met een incidentie van 1:400 tot 1:1000 personen. Deze ziekte manifesteert zich echter zelden voor middelbare leeftijd. Zij kan beginnen bij volwassenen van middelbare leeftijd tot oudere volwassenen en progressief nierfalen veroorzaken naarmate de cysten groter worden en het functionerende nierparencyma kleiner in volume. Deze vorm van cystic disease manifesteert zich zelden prenataal of bij kinderen.

ADPKD is in verband gebracht met defecten in het PKD1-gen, dat codeert voor polycystine-1, en het PKD2-gen, dat codeert voor polycystine-2. De eerstgenoemde afwijking komt vaker voor. De polycystines werken in Ca2+-kanalen en verstoring van de normale intracellulaire Ca2+-homeostase kan ten grondslag liggen aan cystevorming. Er zijn veel allelen, wat variaties in het begin en de ernst van ADPKD verklaart.

In het algemeen leidt ADPKD tot zeer grote nieren, misschien wel tot 3 of 4 kg of meer. De aangetaste nieren zijn niet meer dan een massa grote met vloeistof gevulde cysten. Vaak is er bloeding in de cysten, zodat sommige gevuld kunnen zijn met grimmige bruine organiserende bloeding. Er kan normaal nierparenchym zijn in het begin van de ziekte, of alleen fibrotisch stroma laat in het beloop. Als ADPKD zich manifesteert bij foetussen en zuigelingen, kunnen de cysten de gomeruli betreffen (zogenaamde “glomerulaire cysten”). Bij volwassenen komt het vaak voor dat de lever geheel of gedeeltelijk polycysteus is, en in sommige gevallen kan de lever ernstiger aangetast zijn, zodat leverfalen het gevolg is. Patiënten met ADPKD hebben ook vaak bessige aneurysma’s van de cerebrale slagaders.

1. ADPKD, in situ, retroperitoneum, bruto
2. ADPKD, met transplantatienier, bruto
3. ADPKD, bruto
4. Polycysteuze lever met ziekte van ADPKD, bruto
5. Berry aneurysma van cerebrale slagader, bruto
6. ADPKD bij foetus met glomerulaire cysten (twee aanzichten), high power microscopic

Cystic Change with Obstruction

Bij de foetus en de pasgeborene met obstructie van de urinewegen is het mogelijk dat cystische verandering in de nieren optreedt, naast hydroureter, hydronefrose, en blaasverwijding. Afhankelijk van de plaats van de obstructie, kunnen één of beide nieren betrokken zijn. Bijvoorbeeld, posterieure urethrale kleppen bij een mannelijke foetus, of urethrale atresie bij een mannelijke of vrouwelijke foetus, zullen blaasuitgangsobstructie veroorzaken, zodat beide nieren erbij betrokken zijn. Bij blaasuitgangsobstructie zal er oligohydramnios zijn en het verschijnen van pulmonale hypoplasie.

Grossly, kan deze vorm van cystic ziekte niet duidelijk zijn. De cysten mogen niet groter zijn dan 1 mm. Microscopisch vormen de cysten zich in associatie met de meer gevoelige zich ontwikkelende glomeruli in de nefrogene zone, zodat de cysten de neiging hebben zich op een corticale plaats te bevinden. Corticale microcysten” zijn dus het kenmerk van deze vorm van cystische ziekte, die in de Potter-indeling tot type IV behoort. Er zijn geen begeleidende cystische veranderingen in andere organen in verband met deze ziekte. Indien de obstructie zich echter aan de blaasuitgang bevindt, kan oligohydramnios met pulmonale hypoplasie het gevolg zijn.

1. Aangeboren obstructie van de urinewegen met hydronefrose, bruto
2. Obstructie met corticale microcysten, microscopisch
3. Pulmonale hypoplasie, bruto

Diverse cystische nierveranderingen bij volwassenen

De meest voorkomende cystische verandering is misschien wel het optreden van een of meer “eenvoudige niercysten” bij volwassenen. Deze cysten kunnen slechts enkele millimeters groot zijn, maar kunnen ook 10 cm of meer worden. Zij zijn zelden talrijk genoeg zodat het tussenliggende normale parenchym niet herkenbaar is, en het is zeer onwaarschijnlijk dat zij de oorzaak zijn van nierfalen. Deze cysten zijn bekleed met een afgeplat kuboïdaal epitheel en gevuld met heldere vloeistof. Soms is er een bloeding in een grotere cyste en kan deze verschijnen als een massa laesie die moeilijk te onderscheiden kan zijn van een niercelcarcinoom (dat necrose kan ondergaan met bloeding). Het vinden van duidelijke cellen in de cyste is echter consistent met niercelcarcinoom.

Personen met nierinsufficiëntie die langdurig dialyse ondergaan, kunnen cysteveranderingen in de nieren ontwikkelen. Deze cysten kunnen talrijk zijn, maar nooit zo groot als bij DPKD, en de nieren zijn over het algemeen nog steeds klein, omdat de meeste ziekten die tot nierfalen leiden, kleine, gekrompen nieren produceren met eindstadium nierziekte.

Medullaire sponsnier (MSK) is een aangeboren aandoening die meestal sporadisch voorkomt, zonder een gedefinieerd overervingspatroon. Het is vaak bilateraal, maar incidenteel en alleen gevonden op radiologische beeldvormingsstudies, met een incidentie van 0,5 tot 1% bij volwassenen. MSK kan symptomatisch worden bij jongvolwassenen, met recidiverende hematurie en/of infectie van de urinewegen als gevolg van de vorming van calculi, die zich in 60% van de gevallen ontwikkelen. Nierfalen is onwaarschijnlijk, maar kan het gevolg zijn van ernstige pyelonefritis.

1. Normale nier van een volwassene met één kleine enkelvoudige niercyste, bruto
2. Normale nier van een volwassene met één grote enkelvoudige niercyste en verscheidene kleinere cysten, bruto
3. Polycysteuze verandering met dialyse, bruto
4. Medullaire sponsnier, bruto