De biochemische definitie van subklinische hypothyreoïdie (SCH) is verhoging van de schildklierstimulerend hormoon (TSH)-concentratie boven een 95% populatiereferentiebereik, bij normale metingen van vrij schildklierhormoon. Bij oudere personen zonder schildklieraandoening bedraagt het bovenste 97,5% confice-interval van TSH echter 7,5 mIU/L (1). In deze leeftijdsgroep kunnen milde TSH-stijgingen boven het algemene bevolkingsreferentiebereik als normaal worden beschouwd.

De biochemische ernst van SCH wordt van oudsher gedefinieerd door het TSH-afkappunt van 10,0 mIU/L (2), waarbij milde en ernstige verhogingen, respectievelijk onder en boven deze waarde, worden gekenmerkt. Dit onderscheid heeft belangrijke prognostische implicaties aangezien grote epidemiologische studies een significant verhoogd leeftijds- en geslachtsgecorrigeerd risico op coronaire hartziekten (3), coronaire hartziekten (3) en hartfalen (4) hebben aangetoond voor TSH-waarden ≥ 10,0 mIU/L, maar niet noodzakelijkerwijs voor milde TSH-stijgingen.

In deze BMJ Rapid Recommendation raden Bekkering et al. het gebruik van schildklierhormonen bij volwassenen met SCH sterk af, met uitzondering van vrouwen die zwanger zijn of zwanger proberen te worden, patiënten met ernstige symptomen, patiënten met serum TSH-waarden > 20 mIU/L, of jonge volwassenen (≤ 30 jaar). Deze aanbeveling is gebaseerd op een systematische review en meta-analyse van gegevens van relatief kortlopende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (met een duur van 3 tot 18 maanden), waaruit bleek dat de behandeling geen voordeel had voor een verscheidenheid aan uitkomsten. Hoewel in de review geen verhoogde nadelen van behandeling werden aangetoond, uitte het richtlijnpanel zijn bezorgdheid over de “last van levenslange behandeling” en de “onzekerheid over mogelijke nadelen”, met betrekking tot de behandeling met schildklierhormonen. Hoewel niet specifiek gerapporteerd als schade door de auteurs van de richtlijn, zou progressie naar open hypothyreoïdie (TSH verhoging > 20 mIU/L of lage vrije schildklierhormoonspiegels), een risico zijn bij onbehandelde patiënten. Overtredende hypothyreoïdie is geassocieerd met een verhoogd risico op symptomen (5) en morbiditeit.

We zijn het erover eens dat routinematige behandeling met levothyroxine van milde TSH-elevatie bij asymptomatische volwassenen niet geïndiceerd is. Het onderwerp zwangerschap of het overwegen van zwangerschap valt buiten het bestek van deze review. Echter, de afgeleide biochemische behandelingsdrempel van serum TSH > 20 mIU/L gerapporteerd door Bekkering et al. is aanzienlijk hoger dan de drempel van 10 mIU/L aanbevolen in de huidige richtlijnen voor klinische praktijk over SCH (2,6,7). Wij hebben de volgende opmerkingen met betrekking tot de aanbevolen TSH-drempel voor de behandeling van SCH met levothyroxine, zoals gerapporteerd in deze richtlijn:

1)Er is een ondervertegenwoordiging van personen met TSH ≥ 10 mIU/L in de onderzoeken die ten grondslag liggen aan deze richtlijn
In de systematische review en meta-analyse van RCT’s die ten grondslag liggen aan deze richtlijn, meldden Feller et. al. (8) dat “de bevindingen mogelijk niet generaliseerbaar zijn naar mensen met subklinische hypothyreoïdie en een thyrotropinespiegel hoger dan 10 mIU/L”, gezien de schaarste aan personen met ernstige TSH-verhogingen die in de meta-analyse werden opgenomen. De auteurs van de richtlijn hebben de range van gemiddelde TSH-waarden van de geïncludeerde trials gerapporteerd, maar de variantie van individuele trial TSH-waarden lijkt niet te zijn overwogen. Als zodanig hebben wij random effects meta-analyses uitgevoerd van gemiddelde baseline TSH-waarden uit de in deze review geïncludeerde trials en vastgesteld dat de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval

2)Het risico van ziekteprogressie bij onbehandelde SCH is onvoldoende geadresseerd
Het risico van ziekteprogressie bij onbehandelde SCH is onvoldoende geadresseerd in de BMJ-richtlijn. Meerdere prospectieve observationele langetermijnstudies, die een breed spectrum van ernst van SCH omvatten, hebben gerapporteerd dat het risico van progressie naar open hypothyreoïdie (gedefinieerd door lage vrije schildklierhormoonspiegels of TSH-waarden > 20 mIU/L) significant toeneemt naarmate de TSH-verhoging op de baseline hoger is (8-10). Van direct belang voor de aanbeveling van de BMJ-richtlijn, Diez et al., rapporteerden over 107 personen met SCH die elke 6 maanden werden gevolgd en niet werden behandeld met schildklierhormoon tenzij de TSH-waarde > 20 mIU/L was of de vrije schildklierhormoonspiegel laag was (9). Na een gemiddelde follow-up periode van 32 maanden trad openlijke hypothyreoïdie op bij 66,7% (24/36) van de patiënten met TSH-waarden van 10 tot 19,9 mIU/L, wat aanzienlijk hoger was dan het percentage van 5,6% (4/71) bij patiënten met TSH-waarden van 5 – 9,9 mIU/L (9). De ernst van de TSH verhoging voorspelde onafhankelijk en significant het risico van progressie naar open hypothyreoïdie, na correctie voor geslacht, leeftijd, symptomen, goiter, en de aanwezigheid van schildklierperoxidase antilichamen (9). Daarom geloven wij dat het belangrijk is om patiënten op de juiste manier te adviseren over de risico’s van biochemische ziekteprogressie, volgens de ernst van de TSH-elevatie op de basislijn, om een volledig geïnformeerde besluitvorming over de behandeling te vergemakkelijken en de juiste intensiteit van ziektebewaking te sturen.

Concluderend, er zijn belangrijke onzekerheden (met betrekking tot indirectheid van bewijs en niet-erkende schade), die het vertrouwen beperken in een sterke aanbeveling tegen het aanbieden van schildklierhormoonbehandeling aan patiënten met subklinische hypothyreoïdie met TSH ≥ 10 mIU/L. Deze onzekerheden in het bewijsmateriaal moeten worden geadresseerd in het taalgebruik en de sterkte van de aanbevelingen met betrekking tot deze subgroep, evenals in andere relevante toelichtende paragrafen van de richtlijn.

Hoewel de nadruk in dit commentaar ligt op het meewegen van de ernst van de TSH verhoging in de besluitvorming over levothyroxine behandeling van SCH, is het belangrijk om de patiënt te behandelen en niet alleen de biochemische afwijking (12). Zorgverleners en patiënten moeten dus andere relevante factoren in overweging nemen, zoals symptomen, comorbiditeiten, veiligheids-/haalbaarheidsaspecten, en de waarden/voorkeuren van patiënten bij het nemen van beslissingen over de behandeling van SCH.

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al.; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Schildklier. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subklinische hypothyreoïdie en het risico van coronaire hartziekten en mortaliteit. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subklinische schildklierdisfunctie en het risico van hartfalen: een analyse van individuele deelnemersgegevens uit 6 prospectieve cohorten. Circulation. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. Do traditional symptoms of hypothyroidism correlate with biochemical disease? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Richtlijnen voor de klinische praktijk voor hypothyreoïdie bij volwassenen: mede gesponsord door de American Association of Clinical Endocrinologists en de American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Klinische Kennis Samenvattingen. Subklinische hypothyreoïdie (niet-zwanger). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Associatie van schildklierhormoontherapie met kwaliteit van leven en schildkliergerelateerde symptomen bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie: een systematische review en meta-analyse. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Spontane subklinische hypothyreoïdie bij patiënten ouder dan 55 jaar: een analyse van natuurlijk beloop en risicofactoren voor de ontwikkeling van open schildklierfalen. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: Prognostische waarde van thyrotropine, schildklierreserve, en schildklierantilichamen. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction: treating patients not numbers. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.