Abstract

Background and Objective: A doença de Graves tem sido associada a um aumento da morbidade psiquiátrica. Não se sabe se isto está relacionado com a doença de Graves ou com a doença crônica per se. O objetivo do nosso estudo foi estimar a prevalência de sintomas de ansiedade e depressão em pacientes com doença de Graves em comparação com pacientes com outra doença crônica da tireóide, bócio nodular, e investigar determinantes da ansiedade e depressão na doença de Graves. Métodos: 157 pacientes com doença de Graves, 17 recém-diagnosticados, 140 tratados e 251 controles com bócio nodular completaram a Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS). As diferenças nos escores médios da HADS entre os grupos foram analisadas por meio de regressão linear múltipla, controlando para variáveis sociodemográficas. Os escores HADS também foram analisados dicotomizados: um escore >10 indicando provável ‘ansiedade’/provável ‘depressão’. Determinantes dos sintomas de ansiedade e depressão na doença de Graves foram examinados utilizando a regressão linear múltipla. Resultados: Na doença de Graves, os níveis de ansiedade (p = 0,008) e depressão (p = 0,014) foram significativamente mais elevados do que nos controles. A prevalência de depressão foi de 10% na doença de Graves versus 4% no bócio nodular (p = 0,038), ansiedade foi de 18 versus 13% (p = 0,131). Os sintomas de ansiedade (p = 0,04) e depressão (p = 0,01) aumentaram com a comorbidade. Os sintomas de ansiedade aumentaram com a duração da doença de Graves (p = 0,04). Nem a função tireoidiana nem os níveis de autoanticorpos foram associados a sintomas de ansiedade e depressão. Conclusões: Os sintomas de ansiedade e depressão foram mais graves na doença de Graves do que no bócio nodular. Os sintomas foram positivamente correlacionados à comorbidade e duração da doença de Graves, mas nem à função tireoidiana nem à auto-imunidade tireoidiana.

© 2014 European Thyroid Association Published by S. Karger AG, Basel

Introdução

Ansiedade e depressão são distúrbios mentais comuns que afetam a população em geral . São frequentemente encontrados em doentes com doenças somáticas crónicas, entre estas disfunções da tiróide . O hipotiroidismo tem sido ligado à depressão, mas o aumento da prevalência de ansiedade e depressão também é encontrado no hipertiroidismo , particularmente na fase inicial da doença de Graves , comparado com a população em geral ou comparado com pacientes com outras doenças crônicas da tireóide . Ainda não está claro até que ponto a ansiedade e a depressão estão relacionadas à doença crônica como tal, ou se ela está exclusivamente ligada ao hipertireoidismo. Alguns estudos de pacientes com hipertireoidismo descobriram que os sintomas de ansiedade e depressão desapareceram nos meses seguintes ao início do tratamento com drogas anti-tireoidianas , indicando que o aumento dos níveis de hormônios da tireóide pode contribuir para a ansiedade e depressão . Outros descobriram que os sintomas persistiram apesar do tratamento medicamentoso anti-tiróide bem sucedido, indicando que a ansiedade e a depressão podem estar relacionadas a outros aspectos do hipertiroidismo, como a autoimunidade da tiróide, em vez do estado do hormônio tiroidiano. Níveis elevados de anticorpos da peroxidase da tiróide (TPOAb) têm sido diretamente relacionados à ansiedade e depressão em alguns estudos, mas não em todos. Apenas um estudo investigou a influência dos anticorpos receptores da hormona estimulante da tiróide (TSH) (TRAb) na ansiedade e depressão, e encontrou uma associação significativa entre TRAb e ansiedade .

Uma meta-análise sugeriu que o excesso de mortalidade no hipertiroidismo, também quando tratado, era de cerca de 20% . Em um recente estudo dinamarquês baseado na população, isso foi verificado com o achado de 30% de excesso de mortalidade, que em certa medida parecia estar relacionado a um aumento da comorbidade somática pré-existente. Estudos dinamarqueses recentes dissecaram a extensão e o tipo de morbidade antes e depois do diagnóstico de hipertireoidismo, mas também as diferenças entre o hipertireoidismo de Graves e o hipertireoidismo de Graves não-Graves. A morbidade psiquiátrica, seja pré-existente ou como conseqüência do hipertireoidismo, pode muito bem contribuir para esse aumento de morbidade e mortalidade em pacientes hipertireoidianos, mas tem recebido menos atenção .

O objetivo do presente estudo foi estimar a prevalência de ansiedade e depressão em pacientes com doença de Graves e comparar os resultados com os obtidos em pacientes com outra doença tireoidiana crônica, neste caso bócio nodular. Além disso, objetivamos identificar potenciais determinantes clínicos e sociodemográficos da ansiedade e depressão em pacientes com doença de Graves.

Material e Métodos

Patientes

A população do estudo consistiu de 157 pacientes com doença de Graves (definidos como níveis elevados de hormônio tireoidiano, TSH suprimido e presença de TRAb no momento do diagnóstico) e 257 pacientes com bócio nodular sintomático. Os pacientes com orbitopatia de Graves clínica foram excluídos deste estudo.

A população do estudo constituiu um subgrupo de pacientes de um levantamento maior a partir de 2007 e o procedimento de amostragem foi previamente descrito em detalhes . Em resumo, os pacientes foram recrutados em ambulatórios endócrinos em dois hospitais universitários na Dinamarca, Hospital Universitário Rigshospitalet de Copenhaga e Hospital Universitário Odense. Os pacientes deram o seu consentimento informado para participar no estudo. As amostras de sangue foram recolhidas aproximadamente ao mesmo tempo que o preenchimento de um questionário, que foi devolvido pelo correio ou entregue em mão no laboratório ou na clínica, no dia da consulta. As análises foram realizadas em pacientes que apresentavam valores completos e não negligenciáveis tanto para os itens depressão e ansiedade.

Patient-Reported Outcome

Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) é um questionário auto-administrado composto por 14 itens (cada um com pontuação de 0-3), 7 dos quais dizem respeito à depressão e 7 aos sintomas de ansiedade . Uma das principais finalidades deste instrumento foi identificar sintomas afetivos entre pacientes somáticos doentes . Portanto, os itens enfocaram os aspectos não somáticos da depressão e ansiedade, para evitar que os sintomas da doença somática, como fadiga, afetassem as medidas .

Os itens de depressão e ansiedade são resumidos separadamente em duas escalas que variam de 0 a 21, onde uma pontuação mais alta indica mais sintomas. Analisamos os escores de HADS de duas formas: como variáveis contínuas e dicotomizadas para depressão e ansiedade. Uma pontuação >10 foi considerada como indicando um ‘caso’ de ‘depressão provável’ ou ‘ansiedade provável’, respectivamente . Seguindo as recomendações padrão, utilizamos a distribuição completa dos escores para análises estatísticas, mas relatamos as freqüências de ‘casuística’ para fins descritivos .

Dados sócio-demográficos e informações sobre comorbidade e medicação concomitante foram auto-relatados. Informações sobre comorbidade foram obtidas através de uma lista pré-especificada de doenças crônicas incluindo asma, alergia, outras doenças crônicas, diabetes mellitus, catarata, hipertensão, doença isquêmica cardíaca, acidente vascular cerebral, bronquite/emphysema crônico, artrose, osteoporose, úlcera, câncer, enxaqueca, outras doenças psiquiátricas, doença da coluna vertebral, incontinência, estrangulamento, zumbido e ansiedade/depressão crônica.

Na Dinamarca, este tipo de protocolo de estudo não requer a aprovação dos comités de ética, mas cumpre a Declaração de Helsínquia III e foi aprovado pela Agência de Protecção de Dados.

Medições Bioquímicas

Serum TSH, tiroxina total (T4), triiodotironina total (T3), T4 livre (fT4), T3 livre (fT3), T3 livre (apenas Odense University Hospital), TPOAb, e TRAb foram analisados usando métodos padrão nos laboratórios dos hospitais participantes.

Análise estatística

Todas as análises foram realizadas com SAS 9.1. A caracterização das amostras foi realizada utilizando os procedimentos SAS PROC FREQ, PROC MEANS, PROC TTEST e PROC NPAR1WAY. Os níveis médios dos sintomas de depressão e ansiedade, medidos pelas escalas de 0-21 nos dois grupos de pacientes, foram comparados utilizando a regressão linear múltipla (SAS PROC GLM). As análises também foram controladas para idade, sexo, nível de escolaridade, comorbidade, coabitação e tempo desde o diagnóstico (covariates). Determinantes clínicos e sociodemográficos da gravidade dos sintomas em pacientes com doença de Graves foram avaliados por regressão linear múltipla (SAS PROC GLM). Os covariáveis foram: idade, sexo, escolaridade, comorbidade, coabitação, tempo desde o diagnóstico, TRAb, TPOAb e níveis de função tireoidiana (representados por fT4). As análises de sensibilidade foram realizadas através da entrada dos covariáveis fT3, TSH, disfunção tireoidiana atual (hipo/hipertireoidismo leve/excitado, cf. tabela 1) e não sendo tratadas, tanto separada como simultaneamente no modelo de regressão.

Resultados

Características dos pacientes no momento da inclusão neste estudo são dadas na tabela 1. Os pacientes com doença de Graves eram mais jovens, mais instruídos e tinham menos comorbidade do que os pacientes com bócio nodular. Como esperado, eles também apresentaram menores concentrações de TSH, maiores níveis de T4 total, TPOAb, TRAb e maior duração da doença, enquanto não foram encontradas diferenças na distribuição de gênero ou coabitação.

Ansiedade de HADS foi encontrada em 29 de 157 (18%) pacientes com doença de Graves e em 32 de 247 (13%) pacientes com bócio nodular (p = 0,131). A depressão HADS foi encontrada em 15 de 157 (10%) pacientes com doença de Graves, que foi significativamente maior que entre os pacientes com bócio nodular (11 de 251 (4%) (p = 0,038)).

Employing multiple linear regression (table 2), patients with Graves’ disease had significantly higher scores on the anxiety and the depression scales than patients with nodular goitre, even after adjusting for age, gender, education, comorbidity, cohabitation and duration of Graves’ disease (depressão: p = 0,024; ansiedade: p = 0,007).

Regessão linear múltipla entre os pacientes de Graves (tabela 3) mostrou maior nota de ansiedade entre os pacientes com comorbidade do que sem comorbidade (diferença estimada 3.41; p = 0,038), e entre os pacientes com maior duração da doença (estimativa de 0,02 pontos por mês; p = 0,035). A pontuação de ansiedade não foi significativamente associada com idade, sexo, escolaridade, coabitação ou níveis de TRAb, TPOAb, ou fT4. O escore de depressão também foi maior entre os pacientes de Graves com que sem comorbidade (diferença estimada em 3,9; p = 0,007), mas independente de todos os outros covariáveis. Nenhuma das análises de sensibilidade com fT3, TSH, disfunção tireoidiana atual ou não tratada alterou significativamente estes resultados.

Discussão

Nós encontramos um nível significativamente maior de ansiedade e depressão em pacientes com doença de Graves em comparação com pacientes com bócio nodular. Parte da prevalência da ansiedade HADS de 10% em pacientes com bócio nodular pode ser atribuída ao medo de malignidade da tireóide, um componente menos frequentemente presente em pacientes com doença de Graves.

Estudos anteriores demonstraram aumento dos sintomas de depressão em pacientes não tratados, bem como em pacientes hipertiróides tratados. Um estudo transversal realizado por Suwalska et al. investigou a ocorrência de depressão e sintomas depressivos em 47 pacientes hipertiróides e 58 controles saudáveis usando a Escala de Depressão de Hamilton e o Inventário de Depressão de Beck. Nesse estudo, pacientes com doença de Graves tiveram uma prevalência de sintomas depressivos de 40%, que é muito maior do que em nosso estudo. Entretanto, não ficou evidente a partir desse estudo se os pacientes tinham doença de Graves de início recente e sem tratamento ou se foram tratados e eutreóide.

Hamilton Depression Rating Scale é um questionário preenchido por um médico durante uma pequena entrevista e pode ser considerado mais confiável do que o HADS auto-avaliado na captura de sintomas de ansiedade e depressão. No entanto, a validade da HADS é apoiada por estudos da versão em inglês da HADS, que relatam sensibilidades médias e especificidades de 0,8 ou mais. No entanto, o padrão ouro de um diagnóstico clínico de ansiedade/depressão é um exame psiquiátrico completo.

No nosso estudo, os pacientes de Graves com comorbidade tinham mais sintomas de ansiedade e depressão do que os pacientes sem comorbidade. É bem conhecido que a ansiedade e a depressão estão relacionadas a doenças crônicas específicas, incluindo distúrbios da função tireoidiana e refletem o efeito prejudicial da doença física crônica sobre a saúde mental. No entanto, comparamos dois grupos de pacientes tanto com uma doença crônica da tireóide, e mesmo depois de controlar para outras doenças físicas e mentais crônicas, os níveis de sintomas de ansiedade e depressão foram maiores em pacientes com doença de Graves do que em pacientes com bócio nodular indicando que o aumento da comorbidade psiquiátrica estava mais ligado à doença de Graves.

Os sintomas de ansiedade aumentaram com a duração da doença de Graves. Uma possível explicação para este achado pode ser que quando o paciente percebe que a chance de remissão completa e permanente é baixa ou mesmo inexistente, pode ocorrer ansiedade. Além disso, não se pode descartar que flutuações sustentadas das concentrações de hormônio tireoidiano durante um período de tempo mais longo induzam distúrbios mentais através de um efeito direto no sistema nervoso central. A duração variável da doença descreve apenas a duração da doença conhecida, portanto, mesmo que tenha havido um curto intervalo entre o diagnóstico e a participação no estudo, o paciente pode potencialmente ter tido uma doença não diagnosticada durante um período de tempo muito mais longo. Assim, esta variável deve ser interpretada com cautela.

Não encontramos correlação significativa entre fT4, TPOAb, TRAb e sintomas de ansiedade ou depressão em pacientes com doença de Graves neste estudo. Os resultados divergem quanto à influência dos hormônios tireoidianos na ansiedade e na depressão. O estudo de Trzepacz et al. não encontrou nenhuma relação entre os hormônios da tireóide e a ansiedade ou depressão. Outros têm sugerido que níveis excessivos de hormônios da tireóide podem causar sintomas psiquiátricos, afetando o sistema nervoso central direta ou indiretamente através de atividade adrenérgica . Uma associação entre níveis elevados de TPOAb e depressão também tem sido sugerida . Pacientes com depressão, embora bioquimicamente eutróide, podem ter alterações em sua função tireoidiana, incluindo leve elevação de T4, resposta embotada do TSH ao hormônio liberador da tirotropina e perda do aumento noturno do TSH. Embora as flutuações repetidas dos níveis de hormônio tiroidiano durante um longo período de tempo possam induzir distúrbios mentais, nosso projeto não permitiu a investigação de tal relação. Não podemos excluir a possibilidade de que a prevalência dos sintomas mentais teria sido ainda maior se mais pacientes não tivessem sido tratados e abertamente hipertiróides, e/ou se pacientes com orbitopatia tivessem sido incluídos.

A seleção do grupo controle em estudos observacionais é crítica. Uma opção seria comparar com a população em geral, mas nesse caso encontrar níveis aumentados de sintomas de depressão ou ansiedade nos pacientes hipertiróides poderia ser atribuído a ter uma doença crônica. Para explicar isso, e para segregar a influência da doença de Graves per se, escolhemos um grupo controle com outra doença crônica da tireóide, mas sem auto-imunidade e com uma função normal ou quase normal da tireóide. A diferença nas características basais (idade, escolaridade, duração da doença tireoidiana, função tireoidiana) entre as duas é, nesse aspecto, uma limitação, mas o ajuste para essas características basais nas análises de regressão múltipla não alterou significativamente os resultados ou as conclusões e indica que o efeito confundente das diferenças basais é menor.

Excluímos pacientes com orbitopatia de Graves, uma vez que esse distúrbio pode ser muito debilitante e, intuitivamente, seria esperado que conferisse uma maior prevalência de ansiedade e depressão. Um estudo de Bunevicius et al. apoiaram essa suposição, pois os pesquisadores encontraram um aumento da prevalência de distúrbios mentais na doença de Graves com orbitopatia.

Em pesquisas futuras de pacientes com doença de Graves seria interessante avaliar a prevalência de ansiedade e depressão por meio de um diagnóstico clínico feito por um psiquiatra após uma entrevista psiquiátrica minuciosa, e fazer isso longitudinalmente. Em primeiro lugar, permitiria tirar conclusões sobre as relações de causa e efeito entre ansiedade e depressão e descobrir os potenciais fatores de risco subjacentes. Em segundo lugar, poderia elucidar até que ponto a ansiedade e a depressão são afetadas por outras doenças crônicas específicas.

Em conclusão, a ansiedade e a depressão, avaliadas pelo HADS, eram mais elevadas em pacientes com doença de Graves do que em pacientes com bócio nodular – também após o ajuste para covariantes – indicando que a ansiedade e a depressão estão intimamente ligadas à doença de Graves e não apenas à doença crônica. Entretanto, a comorbidade aumentou os sintomas de ansiedade e depressão, e quanto maior a duração da doença de Graves, mais graves foram os sintomas de ansiedade.

Acreditas

L. A Hegedüs é apoiada por uma bolsa de pesquisa irrestrita da Fundação Novo Nordisk. T. Watt, L. Hegedüs, J. Bue Bjorner, M. Groenvold, S. Bonnema, Å. Krogh Rasmussen e U. Feldt-Rasmussen são apoiados pela Agência Dinamarquesa para a Ciência, Tecnologia e Inovação (subvenção 271-09-0143) e pelo Conselho Dinamarquês de Pesquisa Independente (subvenção 09-066886).

Declaração de divulgação

Os autores não têm conflitos de interesse a divulgar.

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