A definição bioquímica de hipotiroidismo subclínico (SCH) é a elevação da concentração do hormônio estimulante da tiróide (TSH) acima de uma faixa de referência de 95% da população, com medições normais do hormônio tiroidiano livre. Entretanto, em indivíduos idosos sem doença da tireóide, o intervalo superior de 97,5% confidence do TSH é de 7,5 mIU/L (1). Nesta faixa etária, elevações leves de TSH acima da faixa de referência geral da população podem ser consideradas normais.

A gravidade bioquímica da SCH tem sido tradicionalmente definida pelo ponto de corte da TSH de 10,0 mIU/L (2), caracterizando elevações leves e graves, abaixo e acima deste valor, respectivamente. Esta distinção tem implicações prognósticas importantes, uma vez que grandes estudos epidemiológicos têm mostrado um aumento significativo do risco ajustado por idade e sexo para eventos de doença coronariana (3), mortalidade coronariana (3) e eventos de insuficiência cardíaca (4) para valores de TSH ≥ 10,0 mIU/L, mas não necessariamente para elevações leves de TSH.

Nesta Recomendação Rápida BMJ, Bekkering et al. recomendam fortemente contra o uso de hormônios tireoidianos em adultos com SCH, com exceção de mulheres grávidas ou tentando engravidar, pacientes com sintomas graves, pacientes com valores séricos de TSH > 20 mIU/L, ou adultos jovens (≤ 30 anos de idade). Esta recomendação é baseada em uma revisão sistemática e meta-análise de dados de estudos controlados controlados relativamente curtos (3 a 18 meses de duração), que demonstraram falta de benefício do tratamento para uma variedade de resultados. Embora o aumento dos danos do tratamento não tenha sido demonstrado na revisão, o painel de diretrizes expressou preocupações sobre o “fardo do manejo ao longo da vida” e “incerteza sobre os danos potenciais”, em relação ao tratamento do hormônio tireoidiano. Embora não especificamente relatado como um dano pelos autores das diretrizes, a progressão para o hipotiroidismo evidente (elevação de TSH > 20 mIU/L ou baixos níveis de hormônio tireoidiano livre), seria um risco em pacientes não tratados. O hipotiroidismo explícito está associado ao aumento do risco de sintomas (5) e morbidade.

Estamos de acordo que o tratamento de rotina com levothyroxine de elevação leve da TSH em adultos assintomáticos não é indicado. O tema da gravidez ou a consideração da gravidez está fora do escopo desta revisão. Entretanto, o limiar inferido de tratamento bioquímico da TSH sérica > 20 mIU/L relatado por Bekkering et al. é substancialmente maior que o limiar de 10 mIU/L recomendado nas diretrizes clínicas atuais sobre SCH (2,6,7). Temos os seguintes comentários relacionados ao limiar de TSH recomendado para o tratamento com levothyroxina da SCH relatado nesta diretriz:

1)Há subrepresentação de indivíduos com TSH ≥ 10 mIU/L nos ensaios que informam esta diretriz
Na revisão sistemática e meta-análise dos TCRs que informam esta diretriz, Feller et al. (8) relataram que “os achados podem não ser generalizáveis para pessoas com hipotireoidismo subclínico e nível de tirotropina superior a 10 mIU/L”, dada a escassez de indivíduos com elevações graves de TSH incluídos na meta-análise. Os autores da diretriz relataram a faixa de valores médios de TSH dos ensaios incluídos, mas a variância dos valores individuais de TSH dos ensaios não parece ser considerada. Como tal, realizamos meta-análises de efeitos aleatórios dos valores médios da TSH basal dos estudos incluídos nesta revisão e determinamos que o limite superior do intervalo de confiança de 95% foi

2)O risco de progressão da doença em SCH não tratada é insuficientemente abordado
O risco de progressão da doença em SCH não tratada não é suficientemente abordado na diretriz BMJ. Vários estudos observacionais prospectivos a longo prazo, incluindo um amplo espectro de gravidade da SCH, relataram que o risco de progressão para o hipotiroidismo aparente (definido por baixos níveis de hormônio tireoidiano livre ou valores de TSH > 20 mIU/L) aumenta significativamente de acordo com o grau de elevação da TSH de base (8-10). De relevância direta para a recomendação da diretriz BMJ, Diez et al., relataram 107 indivíduos com SCH que eram seguidos a cada 6 meses e não tratados com o hormônio tireoidiano, a menos que o valor de TSH fosse > 20 mIU/L ou que o nível de hormônio tireoidiano livre fosse baixo (9). Após um período médio de seguimento de 32 meses, o hipotiroidismo evidente ocorreu em 66,7% (24/36) dos pacientes com valores de TSH de 10 a 19,9 mIU/L, que foi substancialmente maior do que a taxa de 5,6% (4/71) em pacientes com valores de TSH de 5 – 9,9 mIU/L (9). A gravidade da elevação da TSH independentemente e previu significativamente o risco de progressão para o hipotiroidismo aparente, após ajuste para sexo, idade, sintomas, bócio e presença de anticorpos de peroxidase da tiróide (9). Assim, acreditamos ser importante aconselhar adequadamente os pacientes sobre os riscos de progressão da doença bioquímica, de acordo com a gravidade da elevação da TSH basal, a fim de facilitar a tomada de decisões de tratamento totalmente informadas e orientar a intensidade apropriada da vigilância da doença.

Em conclusão, existem incertezas importantes (relacionadas à evidência indireta e danos não reconhecidos), que limitam a confiança em uma forte recomendação contra a oferta de tratamento hormonal da tireóide a pacientes com hipotireoidismo subclínico com TSH ≥ 10 mIU/L. Estas incertezas de evidência precisam ser abordadas na linguagem e força das recomendações relacionadas a este subgrupo, bem como outras seções explicativas relevantes da diretriz.

Embora o foco principal deste comentário seja a consideração da gravidade da elevação da TSH na tomada de decisões sobre o tratamento da levotiroxina com SCH, é importante tratar o paciente, não apenas a anormalidade bioquímica (12). Assim, profissionais de saúde e pacientes precisam considerar outros fatores relevantes como sintomas, comorbidades, questões de segurança/fatibilidade e valores/preferências dos pacientes na decisão sobre o manejo da SCH.

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al.; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Tiróide. 2014 Dez;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al.; Colaboração em Estudos da Tiróide. Hipotireoidismo subclínico e o risco de doença coronária e mortalidade. JAMA. 2010 set 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Colaboração em Estudos da Tiróide. Disfunção subclínica da tiróide e o risco de eventos de insuficiência cardíaca: uma análise individual dos dados dos participantes de 6 coortes prospectivas. Circulação. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. Os sintomas tradicionais de hipotireoidismo estão correlacionados com a doença bioquímica? J Gen Interno Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Prática de Endocr 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Resumos de Conhecimentos Clínicos. Hipotireoidismo subclínico (não grávida). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Associação da terapia hormonal da tiróide com qualidade de vida e sintomas relacionados com a tiróide em pacientes com hipotiroidismo subclínico: uma revisão sistemática e meta-análise. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Hipotiroidismo subclínico espontâneo em pacientes com mais de 55 anos: uma análise do curso natural e fatores de risco para o desenvolvimento de falência evidente da tireóide. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Estudo prospectivo do curso espontâneo do hipotireoidismo subclínico: Valor prognóstico da tirotropina, reserva tireoidiana e anticorpos da tiróide. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Intervalos de referência no diagnóstico de disfunção tireoidiana: tratar pacientes não números. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.