Corpurile noastre și ale tuturor organismelor vii funcționează ca niște baterii: luăm energie din alimente, lumină sau alte surse și o stocăm. La nevoie, transformăm energia în molecule de adenozin trifosfat (ATP), principalii purtători de energie, care sunt apoi reciclate de aproximativ 500 de ori pe zi, la fel ca niște baterii reîncărcabile. Datorăm această descoperire omului de știință britanic și ulterior laureat al premiului Nobel, Peter Mitchell, care a formulat teoria chemiosmotică la începutul anilor 1960. La acea vreme, mulți oameni de știință au respins teoria lui Mitchell. Astăzi, însă, este universal acceptat faptul că moleculele de ATP transferă energia biologică către mitocondrii, „centralele energetice” ale celulelor. Aceste mici organite citoplasmatice efectuează procese metabolice care mențin sănătatea celulelor și a țesuturilor. De la descoperirea lui Mitchell, mulți oameni de știință au investigat procesele care mențin viața. Cu toate acestea, rămân multe întrebări. De exemplu, ce rol joacă exact mitocondriile în metabolismul țesutului adipos și dacă celulele adipoase contribuie la dezvoltarea bolilor metabolice, cum ar fi adipozita și diabetul?

Tesutul adipos: un organ multifuncțional

Actând ca o bancă de energie, stocarea și eliberarea de energie este doar un rol al țesutului adipos extrem de dinamic. Adipocitele, celulele adipoase mature, produc și secretă, de asemenea, hormoni, care influențează aportul de energie. Mai mult, unele adipocite pot transforma energia chimică în căldură. Adipocitele nu sunt singurele componente ale țesutului adipos, care este alcătuit, de asemenea, din țesut conjunctiv și alte celule, cum ar fi preadipocitele, macrofagele, fibroblastele, celulele endoteliale și celulele stem. Aceste celule lucrează împreună pentru a menține integritatea adipocitelor și echilibrul hormonal.

Diferite tipuri de țesut adipos îndeplinesc funcții diferite. La om, există trei tipuri de depozite adipoase, care se găsesc în principal sub piele și în interiorul abdomenului: țesut adipos alb, brun și țesut adipos bej sau brite. Adipocitele albe sunt celule sferice destul de mari, cu puține mitocondrii și o singură picătură de lipide. Ele stochează excesul de calorii sub formă de trigliceride pentru a fi utilizate în caz de lipsă de energie. Țesutul adipocitelor albe are, de asemenea, funcții endocrine și eliberează hormoni precum leptina, adiponectina, acizii grași și TNF-α care reglează homeostazia nutrienților, aportul alimentar, inflamația, activitatea cardiovasculară și regenerarea țesuturilor (Medina-Gómez, 2016). Rolul principal al adipocitelor brune este construirea unei apărări naturale împotriva hipotermiei prin arderea acizilor grași pentru a menține temperatura corpului. Până în ultimul deceniu, cercetătorii credeau că țesutul adipos brun era activ doar la sugari și copii mici și că acesta se transformă ulterior în țesut adipos alb odată cu îmbătrânirea. Cu toate acestea, scanările PET au identificat adipocite brune biologic active în diverse locații sub piele în regiunea supraclaviculară și în jurul vaselor de sânge și al organelor solide la adulți (Sacks și Symonds, 2013). Adipocitele brune sunt mai mici decât cele albe, conțin multe mitocondrii și mai multe picături mici de lipide. Oamenii de știință investighează modul în care se dezvoltă adipocitele bej/brite și cum interacționează cu alte celule adipoase. În faza de repaus, acestea se aseamănă cu adipocitele albe, dar, la stimularea la rece, dobândesc un fenotip asemănător cu cel al adipocitelor brune, împreună cu capacitățile termogene ale unor astfel de celule (Sidossis și Kajimura, 2015).

Chiar dacă au caracteristici specifice, diferitele tipuri de țesut adipos sunt complementare în funcțiile lor. Ele lucrează împreună într-o cooperare fină pentru a menține echilibrul metabolic. Dar ce se întâmplă atunci când acest echilibru devine instabil? Studii recente au arătat că, atunci când funcția protectoare a țesutului adipos brun împotriva bolilor metabolice este perturbată, pot apărea boli precum diabetul zaharat de tip 2 și adiposita. De asemenea, excesul de țesut adipos alb crește factorul de risc al bolilor de inimă și al insuficienței cardiace.

Încercarea de a identifica legătura dintre adipozite și rezistența la insulină

„Țesutul adipos conține multe molecule care sunt implicate în procesele necesare pentru menținerea echilibrului metabolic. Acesta este motivul pentru care joacă un rol crucial în apariția bolilor metabolice”, explică Melissa Olekson, specialist în suport științific la PromoCell. În prezent, obezitatea prezintă o epidemie globală de sănătate. Ea este legată de boli cu mortalitate ridicată, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2 și patologiile cardiovasculare. În fiecare an, obezitatea devine tot mai răspândită. Studii recente sugerează că 18 % dintre bărbați și 21 % dintre femei la nivel global vor fi clasificați ca fiind obezi până în 2025, iar peste 300 de milioane de persoane vor suferi de diabet de tip 2 asociat obezității (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). Pe baza acestei previziuni alarmante, cercetătorii se străduiesc să caracterizeze mai bine mecanismele moleculare care leagă țesutul adipos de tulburările metabolice. Obezitatea rezultă atunci când aportul de energie depășește cheltuielile energetice și depinde, de asemenea, de interacțiunea a numeroși factori, inclusiv genetica, epigenetica, mediul și stilul de viață (Schwartz et al., 2017). Acest lucru explică de ce, spre deosebire de majoritatea bolilor endocrine, cercetătorii încă se străduiesc să înțeleagă mecanismele care stau la baza bolii. În ciuda deceniilor de cercetare și a investițiilor considerabile, încă nu există terapii eficiente.

În cazul creșterii în greutate „sănătoase”, țesutul adipos alb se extinde prin modificarea dimensiunii adipocitelor mature și prin recrutarea și diferențierea celulelor stem mezenchimale pluripotente. În cazul obezității „nesănătoase”, țesutul adipos alb este disfuncțional și nu se poate extinde corespunzător pentru a stoca excesul de energie. Grăsimea se depune apoi în țesuturile ficatului, ale mușchilor, ale inimii și ale altor organe viscerale, ceea ce duce la inflamații locale. Această așa-numită „lipotoxicitate” poate apoi să inducă rezistența la insulină și să crească riscul de diabet de tip 2 și de boli cardiovasculare (Longo et al., 2019).

Când țesutul adipos se extinde rapid, acesta poate provoca moarte celulară, hipoxie și stres mecanic. Aceste semnale promovează infiltrarea macrofagelor care duc la un răspuns inflamator. De fapt, atunci când au analizat țesutul adipos la pacienții obezi, cercetătorii au descoperit că până la 40% din celule sunt macrofage (Weisberg et al., 2003). Inflamația cronică de grad scăzut afectează funcția țesutului adipos, împiedicând adipogeneza și reducând sensibilitatea la insulină. Activarea sistemului imunitar în organele implicate în homeostazia energetică creează legătura dintre obezitate și rezistența la insulină.

Din ce în ce mai multe dovezi sugerează că mitocondriile influențează apariția și progresia obezității și a patologiilor asociate. Deteriorările lanțului respirator mitocondrial compromit diferențierea adipocitelor (Cedikova et al., 2016). Pe baza acestor cunoștințe, oamenii de știință continuă să caute o înțelegere mai profundă a mecanismelor moleculare responsabile de disfuncția țesutului adipos. Acest lucru le va permite să dezvolte tratamente țintite, astfel încât pacienții să nu mai sufere consecințele metabolice negative ale obezității.

Adipocitele brune și bej: potențiale ținte pentru terapie

Pe lângă intervențiile care vizează îmbunătățirea sănătății țesutului adipos, țesutul adipos brun și adipocitele bej se arată promițătoare ca ținte terapeutice pentru adipocite. De fapt, țesutul adipos brun este esențial pentru homeostazia energetică și pentru homeostazia glucozei. Adipocitele bej rezidă printre adipocitele albe și pot fi activate ca răspuns la stimuli externi, cum ar fi temperaturile scăzute, exercițiile fizice și alimentația. În timpul acestui proces de „brunificare”, adipocitele bej dobândesc caracteristicile țesutului adipos brun, consumând energie prin producerea de căldură. Alternativ, acești stimuli ar putea, de asemenea, să inducă transdiferențierea adipocitelor albe în adipocite brune mature. Hormonii, inclusiv prostaglandinele, peptida natriuretică, BMP sau VEGF, reglează adipocitele brune și bej. Acești factori pot crește cheltuielile energetice și pot îmbunătăți homeostazia glucozei și sensibilitatea la insulină. Datele emergente susțin crearea unui „rezervor metabolic” pentru glucoză și trigliceride, care ar trata obezitatea prin promovarea dezvoltării adipocitelor bej (Sidossis și Kajimura, 2015). O abordare terapeutică alternativă s-ar putea baza pe blocarea unor regulatori precum TGF-β, care împiedică funcția adipocitelor brune și bej la pacienții obezi. În unele studii, anticorpii care neutralizează TGF-β protejează animalele de obezitate și rezistență la insulină (Yadav et al, 2011).

Preadipocitele: aruncând o privire în dezvoltarea bolilor metabolice

Pentru a caracteriza căile moleculare ale bolilor metabolice și pentru a identifica noi modalități de tratament, sunt necesare modele in vitro relevante. „Preadipocitele oferă un model celular foarte util. Ele nu numai că oferă informații despre căile cheie de semnalizare umană, dar oferă și o platformă pentru a testa posibile tratamente in vitro”, explică Olekson. Oamenii de știință pot folosi preadipocitele pentru a investiga mecanismele fiziologice și patologice care controlează funcția și diferențierea țesutului adipos. „Tehnicile utilizate în aceste studii includ modificarea expresiei genelor și analiza markerilor celulari”, spune Olekson. „Preadipocitele pot fi, de asemenea, utilizate ca model celular pentru studii privind diabetul sau pentru observarea diferențierii adipogene a celulelor stem mezenchimale.” De exemplu, cercetătorii pot compara preadipocitele provenite de la pacienți diabetici cu preadipocitele provenite de la donatori sănătoși pentru a detecta diferențe în procesele intracelulare, expresia genelor și eliberarea de citokine.

Prin investigarea interacțiunilor dintre celulele sănătoase și cele imune, oamenii de știință obțin informații despre procesele inflamatorii cronice care stau la baza diabetului de tip 2 asociat cu adipocite. Într-un studiu recent, Kongsuphol și colegii săi au co-cultivat țesut adipos cu celule imune într-un model in vitro bazat pe microfluid. Întrucât acesta permite măsurarea citokinelor și furnizează date privind reacțiile inflamatorii și sensibilitatea la insulină, acest model ar putea fi utilizat pentru depistarea medicamentelor pentru diabet.

Similare acestor cercetători, oamenii de știință din întreaga lume se străduiesc să înțeleagă complexitatea „bateriilor noastre reîncărcabile”. În căutarea unor noi metode de combatere a obezității, ei caută să înțeleagă plasticitatea extremă a țesutului adipos.