Sunteți sigur de diagnostic?

Ce trebuie să urmăriți în anamneză

Pacienții se prezintă, în general, cu afectare neurologică, adică ataxie, încă din primele luni de viață. Ataxia trunchiului (oscilații ale trunchiului) poate fi evidentă la a 5-a-6-a lună de viață, în timp ce ataxia mersului apare atunci când copilul afectat începe să meargă, cu căderi frecvente. Apraxia oculomotorie (mișcări oculare voluntare lente sau absente) este evidentă începând cu al doilea an de viață. Neurodegenerarea este progresivă, conducându-i pe pacienți la un scaun cu rotile în al doilea deceniu de viață (figura 1).

Figura 1.

Mulți pacienți (aproximativ 70%) suferă de infecții sinopulmonare recurente, conducându-i pe cei mai mulți dintre ei la deces în adolescență. A doua cauză de deces este reprezentată de apariția leucemiei sau limfomului cu celule T sau, mai rar, a tumorilor solide. Radiohipersensibilitatea dramatică asociată acestei boli face ca tratamentele antitumorale să fie dificile, astfel încât se folosesc în general protocoale atenuate.

Dezvăluiri caracteristice la examenul fizic

Cel de-al doilea semn distinctiv al bolii este prezența telangiectaziilor oculocutanate (figura 2), prezente la peste 90% dintre pacienți. La nivel cutanat, se observă adesea pete café-au-lait, granuloame, zone hipo- și hiperpigmentate, precum și părul încărunțit precoce. Un aspect progeroid este caracteristic multor pacienți.

Rezultatele așteptate ale studiilor de diagnostic

Diagnosticul este susținut de nivelurile ridicate ale alfafetoproteinei serice și de o rată crescută de rupturi cromozomiale, atât spontane, cât și induse de radiații gamma și medicamente radiomimetice, precum și de absența proteinei ATM (așa cum reiese din analiza Western Blot). Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară (RMN) demonstrează o atrofie cerebeloasă nespecifică, care implică vermisul și/sau emisferele, precum și mărirea în volum a celui de-al patrulea ventricul.

Confirmarea diagnosticului

Confirmarea diagnosticului este uneori dificilă la pacienții cu un fenotip mai blând; diagnosticul diferențial față de AT-LD (ataxia Telangiectasia-like disorder), AOA1 și AOA2 (ataxii cu apraxie oculomotorie de tip 1 și 2 (AOA1, AOA2) se face în primul rând în laborator pe baza unui Western blot multiplu realizat cu anticorpii specifici. Analiza moleculară a genei ATM, realizată prin cromatografie lichidă denaturantă de înaltă performanță (DHPLC), secvențiere directă și/sau testul cu sondă dependentă de ligatură multiplexă (MLPA), oferă confirmarea definitivă a diagnosticului.

Cine este expus riscului de a dezvolta această boală?

Ataxia Telangiectazia se moștenește în mod autosomal recesiv, ceea ce înseamnă că doi părinți sănătoși, ambii purtători ai unei mutații ATM, au la fiecare sarcină un risc de 25% de a da naștere unui copil afectat. Ca și în cazul altor boli autosomal recesive, consangvinitatea este un factor de risc. Ataxia Telangiectazia este prezentă în întreaga lume.

Care este cauza bolii?

Etiologie

Ataxia telangiectazia este cauzată de mutații bialelice în gena ATM

Fiziopatologie

Gena ATM este un controlor al ciclului celular și al răspunsului celular la stresul oxidativ și la rupturile de dublu catenar al ADN-ului, cele mai toxice leziuni ale ADN-ului. Absența proteinei ATM duce la dereglarea ciclului celular, la lipsa reparării leziunilor ADN și la o rată crescută a leziunilor cromozomiale.

Implicații sistemice și complicații

Ataxia Telangiectasia este o boală multisistemică cu caracteristici neurologice, imunologice și endocrine. Cea mai frapantă complicație este reprezentată de recurența infecțiilor sinopulmonare, din cauza imunodeficienței și/sau a dificultăților de deglutiție, care determină aspirație (ab ingestis pneumoni). Infuzia periodică de imunoglobuline și suportul fizioterapeutic constant ar putea întârzia consecințele acestor defecte.

Opțiuni de tratament

Prevenirea manifestărilor primare ale bolii a fost până în prezent fără succes. Terapii simptomatice cu efecte minime sau nule au fost încercate în ultimii ani. Recent, puțini pacienți s-au dovedit a fi receptivi la terapia cu corticosteroizi. Studiile terapeutice cu beta- și dexa-metazonă sunt acum în curs de desfășurare pentru a mări numărul pacienților tratați și pentru a găsi doza optimă care ar putea reduce efectele colaterale ale administrării prelungite de corticosteroizi.

Abordare terapeutică optimă pentru această boală

Pacienții trebuie să urmeze în mod constant fizioterapie, în special pentru ameliorarea problemelor respiratorii. Hipoterapia este, de asemenea, fructuoasă, mai ales pentru ameliorarea posturii ataxice. Scaunele cu rotile sunt necesare până la vârsta de 10-12 ani la pacienții cu forma clasică, severă a bolii.

Managementul pacientului

Susținerea pacienților este obligatorie atât pentru problemele neurologice, cât și pentru cele imunologice. Cu toate acestea, din cauza absenței unei terapii eficiente, cașexia progresivă este de neoprit. Dacă este prezentă o tumoră malignă, trebuie utilizate protocoale terapeutice atenuate.

Scenarii clinice neobișnuite de luat în considerare în managementul pacienților

În ultimii ani, numărul pacienților diagnosticați la vârsta adultă a crescut, datorită perfecționării instrumentelor de diagnostic. Acești pacienți au un debut tardiv (cel puțin după pubertate) al caracteristicilor neurologice, debutând în general cu afectare periferică (hipotonie, tremor, coree).

Ataxia devine evidentă la ani de zile după debut și ar putea rămâne ușoară ani de zile, permițând o viață destul de normală și, de asemenea, reproducerea. Având în vedere fenotipul ușor, un dozaj al alfafetoproteinei serice este, în opinia noastră, obligatoriu la toți pacienții adulți cu ataxie idiopatică și rezultate moleculare negative în ceea ce privește celelalte forme de ataxie la adulți.

La pacienții clasici, ameliorarea calității vieții a prelungit în ultimele două decenii durata de viață; în consecință , numărul pacienților cu AT care suferă de tumori este în creștere și sunt descrise frecvent tumori solide (meningiom, carcinoame mamare și gastrice, etc.). Oncologii trebuie să fie foarte atenți în tratamentul acestor pacienți, folosind protocoale atenuate, precum și reducând cantitatea de analize radiologice.

Ce dovezi există?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. „Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia”. Eur J Neurol. 2010 sep 14. (Scopul acestui studiu a fost de a evalua doza minimă eficientă din punct de vedere terapeutic de betametazonă asupra simptomelor neurologice ale AT la șase pacienți responsivi cu AT. Autorii au constatat că betametazona este eficientă în AT la o doză minimă și furnizează dovezi de clasa IIIA că betametazona la o doză foarte mică este eficientă în îmbunătățirea semnelor neurologice ale pacienților afectați de ataxie telangiectazie.)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. „Betamethasone and improvement of neurological signs in ataxia-telangiectasia patients”. Arch Neurol. vol. 63. 2006. pp. 1479-82. (Acesta este primul raport privind controlul simptomelor sistemului nervos central la pacienții cu ataxie-telangiectazie. Se descrie eficacitatea terapiei cu corticosteroizi asupra simptomelor sistemului nervos central la un copil cu ataxie-telangiectazie la care semnele neurologice s-au ameliorat atunci când, ocazional, i s-a administrat betametazonă pentru a trata crizele de bronșită astmatică.)

Chun, HH, Gatti, RA. „Ataxia-telangiectasia, un fenotip în evoluție”. ADN Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Acest articol de sinteză descrie elementele ataxiei-telangiectasiei, rezumă rezultatele de laborator și definește caracteristicile care o diferențiază de alte ataxii cerebeloase autozomal recesive (ARCA), cum ar fi ataxia Friedreich, deficiența Mre11 (boală asemănătoare cu AT) și apraxiile oculomotorii 1 (deficiență de aprataxină) și 2 (deficiență de senataxină) pe baza testelor moleculare.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. „Cutaneous granulomas as a presenting sign in ataxia-telangiectasia”. Dermatologie. vol. 194. 1997. pp. 273-5. (Telangiectazia este observația cutanată clasică a ataxiei-telangiectaziei (AT)și este adesea observația fizică care sugerează diagnosticul. Autorii raportează un pacient la care granuloamele cutanate neinfecțioase au fost caracteristica cutanată de prezentare a AT și discută sindroamele de imunodeficiență care sunt asociate cu granuloame cutanate similare.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. „The genetic defect in ataxia-telangiectasia”. Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. pp. 177-202. Acest articol este o trecere în revistă detaliată a defectului genetic în ataxia telangiectasia și a rolului său în he instabilitatea cromozomială și radiosensibilitatea atât de caracteristice acestei boli, subliniind perspectivele asupra naturii defectului oferite de recenta identificare, prin clonare pozițională, a genei responsabile, ATM.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. „Neurological and cytogenetic studies in early-onset ataxia-telangiectasia patients”. Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. pp. 609-12. (Diagnosticul clinic al AT este dificil înainte de vârsta de 4 ani. Autorii raportează date clinice și citogenetice la trei pacienți cu AT cu debut precoce, diagnosticați timpuriu la vârsta de 12, 18 și, respectiv, 22 de luni.)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. „Ocular motor abnormalities in Ataxia Telangiectasia”. Ann Neurol. vol. 46. 1999. pp. 287-95. (Deși mișcările anormale ale ochilor sunt o caracteristică proeminentă a ataxiei telangiectaziei, caracteristicile disfuncției oculomotorii au fost raportate doar la grupuri mici de pacienți. Autorii au examinat mișcările oculare la 56 de pacienți cu ataxie telangiectazie, obținând înregistrări electrooculografice ale mișcărilor oculare la 33 de subiecți.)

Louis-Bar, D. „Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides et de troubles crerebellaux”. Confin Neurol (Basel). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (Prima descriere a pacienților cu AT a fost publicată de Syllaba și Henner în 1926. Aceștia au raportat trei frați cehi adolescenți cu coreoatetoză progresivă și telangiectazii oculare izbitoare ca având o variantă a atetozei duble familiale a lui Ramsay Hunt. În 1941, o a doua descriere clinică a fost publicată de Louis-Bar, referitoare la un băiat belgian în vârstă de 9 ani cu ataxie cerebeloasă progresivă și telangiectazii cutanate extinse distribuite în pete nevoide; nu au fost raportate nici antecedente familiale, nici studii patologice. Autorul a identificat sindromul ca fiind o entitate nedescrisă anterior care aparține printre fakatoze, fie o variantă a sindromului Sturge-Weber, fie o entitate nouă separată.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. „A single Ataxia Telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase”. Science. vol. 268. 1995. pp. 1749-53. (Gena ATM, care este mutantă în tulburarea autozomal recesivă ataxia telangiectasia , a fost identificată prin clonare pozițională pe cromozomul 11q22-23. Descoperirea ATM a îmbunătățit înțelegerea AT și a sindroamelor înrudite și poate permite identificarea heterozigoților AT, care prezintă un risc crescut de cancer.)

.