Grupa farmacoterapeutică: Candesartan Cilexetil 16 mg comprimate:

Agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, Antagoniști ai angiotensinei II, simplu, cod ATC: C09CA06.

Mecanism de acțiune

Angiotensina II este hormonul vasoactiv primar al sistemului renină-angiotensină-aldosteron și joacă un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, a insuficienței cardiace și a altor tulburări cardiovasculare. De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei și deteriorării organelor terminale. Efectele fiziologice majore ale angiotensinei II, cum ar fi vasoconstricția, stimularea aldosteronului, reglarea homeostaziei apei și a sării și stimularea creșterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorului de tip 1 (AT1).

Candesartanul cilexetil este un promedicament adecvat pentru utilizare orală. Acesta este transformat rapid în substanța activă, candesartan, prin hidroliza esterilor în timpul absorbției din tractul gastrointestinal. Candesartanul este un AIIRA, selectiv pentru receptorii AT1, cu legătură strânsă și disociere lentă de la receptor. Nu are activitate agonistă.

Efecte farmacodinamice

Candesartanul nu inhibă ACE, care transformă angiotensina I în angiotensină II și degradează bradikinina. Nu există nici un efect asupra ACE și nici o potențare a bradikininei sau a substanței P. În studiile clinice controlate care au comparat candesartanul cilexetil cu inhibitorii ACE, incidența tusei a fost mai mică la pacienții care au primit candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă sau nu blochează alți receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante în reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor de angiotensină II (AT1) determină creșteri în funcție de doză a nivelului de renină plasmatică, a nivelului de angiotensină I și de angiotensină II și o scădere a concentrației plasmatice de aldosteron.

Eficacitate și siguranță clinică

Hipertensiune arterială

În cazul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o reducere dependentă de doză, de lungă durată, a tensiunii arteriale. Acțiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenței periferice sistemice, fără creșterea reflexă a frecvenței cardiace. Nu există indicii de hipotensiune arterială gravă sau exagerată la prima doză sau de efect de revenire după încetarea tratamentului.

După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv apare, în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a reducerii tensiunii arteriale cu orice doză este, în general, atinsă în decurs de patru săptămâni și este menținută în timpul tratamentului pe termen lung. Conform unei meta-analize, efectul mediu suplimentar al unei creșteri a dozei de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi a fost mic. Ținând cont de variabilitatea interindividuală, se poate aștepta un efect mai mare decât media la unii pacienți. Candesartanul cilexetil o dată pe zi asigură o reducere eficientă și lină a tensiunii arteriale pe parcursul a 24 de ore, cu o diferență mică între efectele maxime și cele minime în timpul intervalului de administrare. Efectul antihipertensiv și tolerabilitatea candesartanului și a losartanului au fost comparate în două studii randomizate, dublu-orb, la un total de 1.268 de pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată. Reducerea tensiunii arteriale minime (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mmHg cu candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi și de 10,0/8,7 mmHg cu losartan potasic 100 mg o dată pe zi (diferența în reducerea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Când candesartanul cilexetil este utilizat împreună cu hidroclorotiazida, reducerea tensiunii arteriale este aditivă. Un efect antihipertensiv crescut este, de asemenea, observat atunci când candesartanul cilexetil este combinat cu amlodipină sau felodipină.

Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au un efect antihipertensiv mai puțin pronunțat la pacienții de culoare (de obicei o populație cu renină scăzută) decât la pacienții care nu sunt de culoare. Acesta este, de asemenea, cazul candesartanului. Într-un studiu deschis de experiență clinică la 5.156 de pacienți cu hipertensiune diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la pacienții de culoare decât la cei care nu sunt de culoare (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartanul crește fluxul sanguin renal și fie nu are niciun efect asupra ratei de filtrare glomerulară, fie o crește, în timp ce rezistența vasculară renală și fracția de filtrare sunt reduse. Într-un studiu clinic de 3 luni la pacienți hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 și microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a redus excreția urinară de albumină (raportul albumină/creatinină, media 30%, IC 95% 15-42%). În prezent, nu există date privind efectul candesartanului asupra evoluției spre nefropatie diabetică.

Efectele candesartanului cilexetil 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi, asupra morbidității și mortalității cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat pe 4.937 de pacienți vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani; 21% cu vârsta de 80 de ani sau mai mult) cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată, urmăriți timp de 3,7 ani în medie (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienții au primit candesartan cilexetil sau placebo, cu alte tratamente antihipertensive adăugate la nevoie. Tensiunea arterială a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul candesartan cilexetil și de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește punctul final primar, evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral non-fatal și infarct miocardic non-fatal). S-au înregistrat 26,7 evenimente la 1000 de pacienți-ani în grupul candesartan față de 30,0 evenimente la 1000 de pacienți-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IC 95% 0,75 până la 1,06, p=0,19).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)

Două studii mari, randomizate și controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) au examinat utilizarea asocierii unui inhibitor al ECA cu un blocant al receptorilor de angiotensină II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de boală cardiovasculară sau cerebrovasculară, sau de diabet zaharat de tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor terminale. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidențiat niciun efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare și asupra mortalității, în timp ce a fost observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale acute și/sau hipotensiune arterială în comparație cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ECA și blocanți ai receptorilor de angiotensină II.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotensină II nu trebuie, prin urmare, să fie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a fost un studiu conceput pentru a testa beneficiul adăugării aliskirenului la un tratament standard cu un inhibitor ECA sau un blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală renală cronică, boală cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de rezultate adverse. Decesul cardiovascular și accidentul vascular cerebral au fost ambele numeric mai frecvente în grupul aliskiren decât în grupul placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în grupul aliskiren decât în grupul placebo.

Populația pediatrică

Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârste cuprinse între 1 și <6 ani și între 6 și <17 ani în două studii multicentrice randomizate, dublu-orb, multicentrice, cu interval de dozare de 4 săptămâni.

La copiii cu vârste cuprinse între 1 și <6 ani, 93 de pacienți, dintre care 74% aveau boală renală, au fost randomizați pentru a primi o doză orală de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg o dată pe zi.

Metoda principală de analiză a fost panta modificării tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcție de doză. SBP și tensiunea arterială diastolică (DBP) au scăzut cu 6,0/5,2 până la 12,0/11,1 mmHg față de valoarea inițială la cele trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, deoarece nu a existat un grup placebo, adevărata magnitudine a efectului asupra tensiunii arteriale rămâne incertă, ceea ce face dificilă o evaluare concludentă a raportului beneficiu-risc la această grupă de vârstă.

La copii cu vârste cuprinse între 6 și <17 ani, 240 de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie doze mici, medii sau mari de candesartan cilexetil într-un raport de 1: 2: 2: 2: 2. Pentru copiii care cântăreau < 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8 sau 16 mg o dată pe zi. La copiii care cântăreau > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o dată pe zi. Candesartanul la dozele grupate a redus SiSBP cu 10,2 mmHg (P< 0,0001) și SiDBP (P=0,0029) cu 6,6 mmHg, față de linia de bază. În grupul placebo, s-a înregistrat, de asemenea, o reducere de 3,7 mmHg a SiSBP (p=0,0074) și de 1,80 mmHg pentru SiDBP (p=0,0992) față de linia de bază. În ciuda efectului placebo mare, toate dozele individuale de candesartan (și toate dozele grupate) au fost semnificativ superioare placebo. Răspunsul maxim în reducerea tensiunii arteriale la copiii sub și peste 50 kg a fost atins la dozele de 8 mg și, respectiv, 16 mg, iar efectul s-a stabilizat după acest punct.

Dintre cei înrolați, 47% au fost pacienți de culoare și 29% au fost femei; vârsta medie +/- SD a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 17 ani a existat o tendință pentru un efect mai mic asupra tensiunii arteriale la pacienții de culoare, comparativ cu pacienții care nu sunt de culoare.

Insuficiență cardiacă

Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea din cauza insuficienței cardiace și îmbunătățește simptomele la pacienții cu disfuncție sistolică ventriculară stângă, așa cum s-a demonstrat în programul Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

Acest program de studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) cu clasa funcțională NYHA II până la IV a constat în trei studii separate: CHARM-Alternative (n=2.028) la pacienții cu FEVS ≤ 40% care nu au fost tratați cu un inhibitor ECA din cauza intoleranței (în principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2.548) la pacienții cu FEVS ≤ 40% și tratați cu un inhibitor ECA, și CHARM-Preserved (n=3.023) la pacienții cu FEVS>40%. Pacienții care urmau un tratament optim pentru ICC la momentul inițial au fost randomizați la placebo sau candesartan cilexetil (titrat de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau la cea mai mare doză tolerată, doza medie de 24 mg) și au fost urmăriți timp de o perioadă mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienții care încă mai luau candesartan cilexetil (89%) se aflau la doza țintă de 32 mg.

În CHARM-Alternative, criteriul final compozit al mortalității cardiovasculare sau al primei spitalizări pentru ICC a fost redus semnificativ cu candesartan în comparație cu placebo, raportul de risc (HR) 0,77 (95%CI: 0,67-0,89, p<0,001). Acest lucru corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. Dintre pacienții cu candesartan 33,0% (95%CI: 30,1 până la 36,0) și dintre pacienții cu placebo 40,0% (95%CI: 37,0 până la 43,1) au prezentat acest punct final, diferența absolută 7,0% (95%CI: 11,2 până la 2,8). Paisprezece pacienți trebuiau să fie tratați pe toată durata studiului pentru a evita ca un pacient să moară din cauza unui eveniment cardiovascular sau să fie spitalizat pentru tratamentul insuficienței cardiace. Criteriul final compozit de mortalitate din toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ cu candesartan HR 0,80 (95%CI: 0,70-0,92, p=0,001). Dintre pacienții cu candesartan, 36,6% (95%CI: 33,7 până la 39,7) și dintre pacienții cu placebo, 42,7% (95%CI: 39,6 până la 45,8) au prezentat acest punct final, diferența absolută 6,0% (95%CI: 10,3 până la 1,8).

Atât componenta de mortalitate, cât și cea de morbiditate (spitalizare CHF) a acestor puncte finale compozite au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la îmbunătățirea clasei funcționale NYHA (p=0,008).

În CHARM-Added, criteriul de evaluare compozit al mortalității cardiovasculare sau al primei spitalizări pentru ICC a fost redus semnificativ cu candesartan în comparație cu placebo, HR 0,85 (95%CI: 0,75-0,96, p=0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. Dintre pacienții cu candesartan, 37,9% (95%CI: 35,2 până la 40,6) și dintre pacienții cu placebo, 42,3% (95%CI: 39,6 până la 45,1) au prezentat acest punct final, diferență absolută 4,4% (95%CI: 8,2 până la 0,6). Douăzeci și trei de pacienți trebuiau să fie tratați pe toată durata studiului pentru a evita ca un pacient să moară din cauza unui eveniment cardiovascular sau să fie spitalizat pentru tratamentul insuficienței cardiace. Criteriul final compozit de mortalitate din toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ cu candesartanul, HR 0,87 (IC 95%: 0,78-0,98, p=0,021). Dintre pacienții cu candesartan, 42,2% (IC 95%: 39,5 până la 45,0) și dintre pacienții cu placebo, 46,1% (IC 95%: 43,4 până la 48,9) au prezentat acest punct final, diferența absolută 3,9% (IC 95%: 7,8 până la 0,1). Atât componenta de mortalitate, cât și cea de morbiditate a acestor criterii de evaluare compozite au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la îmbunătățirea clasei funcționale NYHA (p=0,020).

În CHARM-Preserved, nu s-a obținut nicio reducere semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește criteriul final compozit al mortalității cardiovasculare sau al primei spitalizări pentru ICC, HR 0,89 (IC 95%: 0,77 până la 1,03, p=0,118).

Mortalitatea pentru toate cauzele nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic atunci când a fost examinată separat în fiecare dintre cele trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea din toate cauzele a fost, de asemenea, evaluată în populațiile reunite, CHARM-Alternative și CHARM-Added, HR 0,88 (IC 95%: 0,79-0,98, p = 0,018) și în toate cele trei studii, HR 0,91 (IC 95%: 0,83 până la 1,00, p = 0,055).

Efectele benefice ale candesartanului au fost consecvente indiferent de vârstă, sex și produsul medicamentos concomitent. Candesartanul a fost eficient și la pacienții care luau în același timp beta-blocante și inhibitori ECA, iar beneficiul a fost obținut indiferent dacă pacienții luau sau nu inhibitori ECA la doza țintă recomandată de ghidurile de tratament.

La pacienții cu ICC și funcție sistolică ventriculară stângă deprimată (fracția de ejecție a ventriculului stâng, FEVS ≤ 40%), candesartanul scade rezistența vasculară sistemică și presiunea capilară pulmonară, crește activitatea reninei plasmatice și concentrația de angiotensină II și scade nivelul de aldosteron.

.