Ce este CGRP?
Neuropeptidul calcitonin gene-related peptide (CGRP) este un vasodilatator foarte puternic care joacă un rol major în fiziopatologia migrenei.
A fost identificată pentru prima dată în urmă cu peste 30 de ani și se găsește sub forma a două izoforme, una în sistemul nervos periferic și central (α-CGRP) și cealaltă (β-CGRP) în principal în sistemul nervos enteric din jurul intestinelor.1
CGRP și receptorii săi sunt țintele noilor terapii pentru prevenirea și tratamentul acut al migrenei.
Care sunt dovezile că CGRP joacă un rol în fiziopatologia migrenei?
Există acum multe dovezi care susțin rolul CGRP în migrenă.2 În 1990, un studiu a constatat că CGRP este eliberat în vena jugulară externă în timpul fazei de cefalee a migrenei la pacienții cu sau fără aură.3 De atunci, o serie de studii au arătat că CGRP este eliberat atunci când ganglionul trigemenului este stimulat și în timpul atacurilor severe de migrenă.1,2 În plus, s-a demonstrat că administrarea de CGRP declanșează migrena la pacienți și că inversarea unui atac de migrenă cu un tratament eficient cu triptan normalizează nivelurile de CGRP.1,2 Cercetările au arătat că nivelurile de CGRP din sânge sunt semnificativ mai ridicate la femeile cu antecedente de migrenă.4
Dacă CGRP pare a fi parte integrantă din expresia clinică a migrenei, blocarea CGRP oferă o strategie valoroasă pentru tratamentul migrenei.
Ce abordări au fost folosite pentru a ținti CGRP sau receptorul său?
Au fost dezvoltate inițial o serie de blocanți ai receptorilor CGRP cu molecule mici care au demonstrat eficacitate clinică în migrena acută și au oferit dovada de concept că țintirea CGRP este o strategie eficientă pentru migrenă. Cu toate acestea, primii agenți au fost dificil de produs într-o formulă orală sau au avut probleme de toxicitate.
Cercetările ulterioare au arătat că anticorpii monoclonali umanizați care blochează activitatea CGRP au fost atât eficace, cât și bine tolerați în prevenirea migrenei. Aceștia se administrează subcutanat sau intravenos5. Patru anticorpi monoclonali – erenumab , galcanezumab , fremanezumab și eptinezumab (Vyepti) – sunt aprobați într-un număr din ce în ce mai mare de țări, pentru tratamentul preventiv al migrenei episodice sau cronice.
Ca urmare a continuării cercetărilor privind blocantele receptorilor CGRP cu molecule mici, au fost dezvoltați noi agenți orali din clasa de medicamente „gepant” pentru tratamentul acut al migrenei și s-a demonstrat că aceștia au un profil bun de eficacitate și siguranță.6,7 Două medicamente au fost aprobate, ubrogepant și rimegepant , iar alți agenți sunt în curs de dezvoltare
Care este potențialul terapiilor anti-CGRP pentru pacienții cu migrenă?
Studiile clinice confirmă faptul că anticorpii monoclonali CGRP sunt eficienți la pacienții cu migrene greu de tratat, care nu răspund la mai multe clase de alte medicamente împotriva migrenei. 8-10 Datele pe termen lung din studiile de prevenire a migrenei au început să arate că eficacitatea și tolerabilitatea anticorpilor monoclonali CGRP se mențin pentru perioade de până la cinci ani11,12. Dovezile din lumea reală arată, de asemenea, că aceste terapii sunt eficiente la pacienții cu migrenă refractară și cu comorbidități.
Experții clinici internaționali de frunte au descris tolerabilitatea și eficacitatea clinică a acestor agenți ca fiind „o descoperire în terapeutica migrenei, unde, de la triptani, nu au existat evoluții remarcabile în managementul acestei afecțiuni invalidante. „1
Sumarele datelor studiilor clinice sunt disponibile aici.
- Karsan N, Goadsby PJ. Antagoniștii mecanismului CGRP și managementul migrenei. Curr Neurol Neurosci Rep 2015;15:25.
- Ashina M, Hansen JM, Do TP et al. Migraine and the trigeminovascular system-40 years and counting. Lancet Neurol. 2019 Aug;18(8):795-804.
- Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Eliberarea de peptide vasoactive în circulația extracerebrală a oamenilor în timpul cefaleei de migrenă. Ann Neurol 1990;28:183-187.
- Cernuda-Morollon E, Larrosa D, Ramon C, et al. Interictal increase of CGRP levels in peripheral blood as a biomarker for chronic migraine. Neurology 2013;81:1191-1196.
- Diener H-C, Charles A, Goadsby P, Holle D. New therapeutic approaches for the prevention and the treatment of migraine. Lancet Neurol 2015;14:1010-1022.
- Croop R, Goadsby PJ, Stock DA et al. Eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea rimegepantului comprimat cu dezintegrare orală pentru tratamentul acut al migrenei: un studiu randomizat, de fază 3, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet. 2019 Jul 12. pii: S0140-6736(19)31606-X
- Goadsby PJ, Tepper SJ, Watkins PB et al. Safety and tolerability of ubrogepant following intermittent, high-frequency doing: Studiu randomizat, controlat cu placebo la adulți sănătoși. Cefalalgia. 2019 Sep 19:333102419869918.
- Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M et al. Eficacitatea și tolerabilitatea erenumabului la pacienții cu migrenă episodică la care două-patru tratamente preventive anterioare nu au avut succes: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, studiu de fază 3b. Lancet. 2018 Nov 24;392(10161):2280-2287.
- Ferrari MD, Diener HC, Ning X et al. Fremanezumab versus placebo pentru prevenirea migrenei la pacienții cu eșec documentat la până la patru clase de medicamente preventive împotriva migrenei (FOCUS): un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3b. Lancet. 2019 Sep 21;394(10203):1030-1040.
- Ailani J, Pearlman E, Zhang Q et al. Răspuns pozitiv la galcanezumab după eșecul tratamentului la onabotulinumtoxinA la pacienții cu migrenă: analize post hoc a trei studii randomizate dublu-orb. Eur J Neurol. 2020 Mar;27(3):542-549.
- Ashina M, Goadsby P, Reuter U et al. Long-term efficacy and safety of erenumab in migraine prevention: Rezultatele unei faze de tratament de 5 ani, cu etichetă deschisă, a unui studiu clinic randomizat. Eur J Neurol 2021 Jan 5.
- Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP et al. Siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea pe termen lung a fremanezumabului în migrenă: un studiu randomizat. Neurologie 2020 Nov 3;95(18):e2487-e2499
.