Sutele de milioane de celule T care patrulează în sângele nostru și în ganglionii limfatici sunt experte în a recunoaște celulele bolnave ale corpului și a le distruge. Și, deși ideea a fost respinsă de majoritatea oamenilor de știință în ultimii 100 de ani, o mână de aceste celule T sunt predispuse să recunoască și să ucidă și cancerul.

Atunci, de ce nu face sistemul nostru imunitar această treabă? Știi întotdeauna când ești răcit sau ai gripă, dar cancerul sosește fără nici măcar să adulmece. De ce este nevoie, de obicei, de un test pentru a ști că avem această boală mortală?

Răspunsul la această întrebare a venit într-o serie de descoperiri revoluționare a modului în care cancerul folosește trucuri pentru a dezactiva, a se ascunde de și a copleși răspunsul nostru imunitar. Cancerul oprește celulele T înainte ca acestea să aibă șansa de a chema întăriri, de a se reproduce într-o armată de clone copleșitoare și de a-și face treaba. Dar ce s-ar întâmpla dacă ar exista o modalitate de a copleși cancerul în schimb, bombardându-l cu un număr uriaș de celule imunitare capabile să îl recunoască și să îl ucidă?

Grupul de cercetători care au luat în considerare această posibilitate au fost numiți imunoterapeuți ai cancerului, iar în momentul în care Emily Whitehead și-a făcut apariția la spital, aceștia petrecuseră deja zeci de ani pe această problemă.

Dar înainte de a putea spera să facă acea armată de clone, trebuiau să treacă prin sutele de milioane de celule din sistemul imunitar al unui pacient și să identifice una sau două celule T care se întâmplau să fie perfect reglate pentru a recunoaște cancerul personal al acelui pacient.

Nu este surprinzător faptul că domnul Perfect a fost greu de găsit. De fapt, până în anii 1980, nici măcar imunoterapeuții în domeniul cancerului nu erau pe deplin siguri că domnul Perfect exista.

Identificarea, extragerea, fertilizarea, creșterea, clonarea și apoi activarea celulei T perfecte împotriva cancerului – aceasta a fost în mare parte o muncă de încercare și eroare, realizată cu puține fonduri și cu o înțelegere redusă a complexității biologice copleșitoare a cancerului sau a sistemului imunitar. Știința era imposibil de nou; celulele T fuseseră descoperite abia la sfârșitul anilor 1960.

Imunoterapeuții în domeniul cancerului s-au zbătut timp de zeci de ani, fiind bătaia de joc a comunității de cercetători, incapabili să-și demonstreze teoria conform căreia sistemul imunitar putea fi ajutat să recunoască și să ucidă celulele canceroase și, în mare parte, incapabili să ajute pacienții cu adevărat bolnavi de cancer.

Între timp, un alt grup de imunoterapeuți în domeniul cancerului începuse să ia în considerare o abordare diferită: În loc să spere să localizeze cumva celulele T perfecte care să ucidă cancerul în corpul unui pacient, ei și-ar face propriul lor domn Perfect, inginerind o celulă T Frankenstein cusută împreună din diverse părți în laborator. Celula T Weird Science ar fi proiectată special pentru a căuta și distruge cancerul specific al unui pacient.

Ingineria este complexă, dar conceptul este simplu. O celulă T individuală recunoaște doar proteina distinctă a celulei bolnave (numită antigen) pe care s-a născut să o „vadă”, așa cum este determinată de un proces de atribuire aleatorie. Capătul de lucru al acestei „viziuni” se numește receptorul celulelor T, sau TCR.

Modificați TCR-ul și s-ar putea să puteți schimba ceea ce acea celulă T vizează. Schimbați-l cu cel potrivit și ați putea chiar să o faceți să țintească o anumită boală. Acesta a fost exact ceea ce i s-a întâmplat unui cercetător israelian carismatic pe nume Zelig Eshhar.

La începutul anilor ’80, acest doctor în apicultură a început să se gândească la capătul de lucru al TCR – partea care se extinde prin suprafața celulei T ca o antenă proteică agățătoare și „vede” ținte antigenice specifice.

Pentru Eshhar, aceasta semăna foarte mult cu ghearele proteice agățătoare ale unui anticorp. Și părea să funcționeze în același mod. Aceste structuri imune în formă de Y vin în o mulțime de arome (sute de milioane), fiecare lipită de o proteină specifică unei boli diferite. Fiecare era o cheie în căutarea încuietoarei sale.

Eshhar își putea imagina cum ar fi să scoată capătul TCR-ului și să pună un nou anticorp ca pe un accesoriu de vid; schimbați anticorpul și s-ar putea să schimbați ceea ce celula T vizează. În teorie, ați putea avea un număr aproape infinit de noi atașamente, fiecare specific pentru a recunoaște și a se lega de un antigen diferit și, astfel, să vizeze o boală diferită. O astfel de tehnologie ar crea o întreagă clasă nouă de medicamente.

Transformarea teoriei lui Eshhar în realitate a necesitat un pic de bioinginerie fantezistă, dar cumva, în 1985, a reușit să producă o dovadă simplă a conceptului.

El a numit CAR-ul său primitiv un T-body. Era o celulă T retehnologizată pentru a recunoaște o țintă antigenică relativ evidentă pe care o selectase, o proteină revelatoare purtată de ciuperca Trichophyton mentagrophytes, mai bine cunoscută sub numele de picior de atlet. Acest experiment umil a ascuns posibilități uluitoare.

Și a atras atenția celor care și-au petrecut viața lucrând în tranșeele imunoterapiei cancerului, inclusiv un imunoterapeut de pionierat, Steve Rosenberg. Rosenberg s-a convins pentru prima dată de potențialul sistemului imunitar de a distruge cancerul în anii 1960, după ce a examinat un fost pacient cu cancer în stadiul IV al cărui sistem imunitar își vindecase spontan propria boală. Rosenberg se întrebase dacă celulele imunitare supraîncărcate ale bărbatului ar putea ajuta și alți pacienți cu cancer.

În experimente de neconceput astăzi, Rosenberg a încercat exact acest lucru, transfuzând sângele bărbatului vindecat în venele unui pacient cu cancer în fază terminală aflat în patul alăturat. Nu a funcționat, dar promisiunea terapiei prin transfer celular i-a rămas întipărită în minte.

În următoarele cinci decenii, laboratorul lui Rosenbergs de la National Institutes of Health (și cel al lui Philip Greenberg de la Fred Hutchinson Cancer Research Center din Seattle) avea să servească drept un fel de stup și refugiu pentru talentele în imunoterapie.

În 1989, Eshhar a fost convins să petreacă un an sabatic acolo, alăturându-se unui alt tânăr cercetător strălucit de la NIH, pe nume Patrick Hwu, pentru a crea o variantă actualizată a ceea ce avea să fie cunoscut în cele din urmă sub numele de „terapie celulară adoptivă.”

Examinarea la microscop a tumorilor unui pacient a dezvăluit că, chiar și atunci când atacul imunitar mai mare a eșuat, câteva celule T reușeau totuși să recunoască cu succes antigenele tumorale și să își croiască drum înăuntru. Acești infiltratori puternici urmau să fie celulele T ale domnului Perfect și, să sperăm, semințele pentru armata lor de clone de ucigași țintiți ai cancerului.

Hwu s-a concentrat pe încercarea de a încerca să armeze acest subset de „limfocite care infiltrează tumorile”, sau TIL, de succes, împachetându-le cu o încărcătură suplimentară de hormoni puternici care ucid tumorile. „Zelig a arătat că un anticorp și o celulă T pot fi combinate pentru a ținti ceva”, spune Hwu, care este șeful diviziei de medicină oncologică de la Anderson Cancer Center din Houston, Texas. „Acum, întrebarea era: am putea să facem să țintească celulele canceroase?”

Pentru a funcționa ca niște mici rachete ghidate, acestea aveau nevoie de un sistem de ghidare, unul pe care cercetătorii să îl poată alege și personaliza pentru a ținti diferite tipuri de cancer. Pornind de la un lot de celule T pe care le găsiseră ca fiind Mr. Perfect TIL-uri active împotriva melanomului, Hwu și Eshhar le-au Frankensteined cu noi TCR-uri pentru a viza în schimb cancerele ovarian, de colon și de sân. „Zelig a făcut receptorul, eu l-am pus în celulele T”, își amintește Hwu. „Era foarte greu să faci asta în anii ’90.”

Fără a beneficia de vectori retrovirali sau de Crispr, sarcina presupunea înfigerea unui mic ac într-o celulă T și microinjectarea noilor gene TCR, celulă cu celulă. „Am petrecut mult timp împreună”, spune Hwe cu un râs. „O mulțime de nopți albe în laborator.”

Nici unul dintre rezultate nu a fost perfect, dar TIL-urile pe care le-au reorientat către cancerul ovarian au funcționat cel mai bine dintre cele trei, iar echipa a fost capabilă să publice rezultatul, anunțând noul nume CAR-T și implicațiile seducătoare ale tehnologiei.

Nu au vindecat niciun cancer, dar au făcut progrese în știință. Reușiseră să înlocuiască cu succes volanul celulelor T și care știau cum să găsească un cancer specific. „Prima dată când am reușit să fac asta să funcționeze am fost atât de entuziasmat”, își amintește Hwu. Dar ar fi fost nevoie de mai mult decât reorientarea pentru a proiecta o mașină de ucis cancerul.

Pentru a fi eficiente, aceste noi celule trebuiau, de asemenea, să se dezvolte și să se reproducă, așa cum fac celulele T normale. Mașinile lor de primă generație nu au făcut acest lucru. Era ca și cum o esență vitală ar fi fost pierdută în timpul modernizării, rezultând CAR-uri de lămâie care nu au funcționat suficient de mult timp pentru a se replica sau a ucide. Frankenstein-ul lor se ridica de pe masă, doar pentru a se prăbuși.

Ar fi de datoria cercetătorului Michel Sadelain să ofere soluția inteligentă pentru această problemă și pentru alte câteva probleme de inginerie, creând un adevărat „medicament viu”, așa cum l-a numit Sadelain, un CAR de a doua generație care ar putea recunoaște o țintă, s-ar putea extinde clonal și și și-ar păstra celelalte funcționalități ale celulelor T, cu o durată de viață la fel de lungă ca cea a pacientului.

Lucrând în laboratorul său, Sadelain (un intelectual științific laconic care este, printre altele, directorul fondator al Memorial Sloan Kettering Cancer Center of Cell Engineering) a dat, de asemenea, noului său CAR o nouă țintă importantă – o proteină numită CD19 care se găsește în mod unic pe suprafața anumitor celule canceroase din sânge.

CD-19 părea o alegere bună pentru CAR. Se găsea din abundență pe suprafața anumitor tipuri de cancer. Era, de asemenea, exprimată de unele celule B normale, dar acest lucru era acceptabil. Dacă CAR ataca și celulele sănătoase, precum și cancerul, daunele colaterale puteau fi supraviețuite.

La un om sănătos, celulele B sunt aspecte esențiale ale sistemului imunitar normal. Dar la pacienții ca Emily, aceste celule B au suferit mutații și au devenit canceroase. Pentru a supraviețui, ea ar trebui să le piardă.

Din fericire, medicii învățaseră de mult timp să mențină pacienții în viață fără celule B. „Dacă te confrunți cu un cancer în fază terminală”, spune Sadelain, „să-ți pierzi celulele B nu este atât de rău.”

Sadelain avea acum un CAR de a doua generație, elegant și autoreplicant, cu mult combustibil și o țintă realistă a cancerului. Grupul său a împărtășit secvența noului lor CAR cu grupul lui Rosenberg de la Institutul Național de Cancer, precum și cu laboratorul cercetătorului și medicului Carl June de la Universitatea din Pennsylvania. (June, la rândul său, a bazat, de asemenea, aspecte ale designului său CAR pe o mostră împrumutată de la Dario Campagna de la St. Jude’s Children’s Research Hospital.)

Aceste trei grupuri – toate făcând presiuni pentru teste pe oameni ale acestei noi terapii complexe și puternice împotriva cancerului – erau acum concurente. În același timp, au lucrat împreună, împrumutând și îmbunătățind ideile fiecăruia.

Grupul lui Sadelain a fost primul care a început studiile clinice cu celule T CAR-19, iar cel al lui Rosenberg a fost primul care a publicat; studiul lor CAR-T de succes a micșorat tumorile la un pacient cu limfom. Dar avea să fie studiul lui Carl June cu Emily Whitehead cel care avea să acapareze lumina reflectoarelor și să determine dacă exista un viitor pentru CAR-T.

June era foarte conștient de miză. Dacă CAR-ul său era prea agresiv pentru un pacient pediatric, dacă puternicul său medicament-franken se dovedea a fi un ucigaș prea puternic pentru a fi controlat, Emily ar fi murit. Și orice speranță de a salva sute de alți copii cu ajutorul acestei tehnologii ar muri probabil odată cu ea.

Deși June are pregătire de oncolog specializat în leucemie, munca sa în criza SIDA îl convinsese de potențialul sistemului imunitar de a ucide cancerul. Mai mulți imunologi în domeniul cancerului își căpătaseră credința în acest fel. A fi martor la prevalența unor cancere până atunci rare la pacienții cu sistemul imunitar compromis părea o dovadă a unei legături între sistemul imunitar și cancer, chiar dacă consensul științific era că nu exista o astfel de legătură.

Dar dacă fetița murea în urma experimentului, dacă puternicul său medicament-franken ataca organismul ei în locul cancerului, el era la fel de sigur că rezultatul va fi îngrozitor și tragic. Și că orice posibilitate ca CAR-T să vindece vreodată cancerul la sutele de alți copii care muriseră din cauza ALL ar fi murit probabil odată cu ea.

.