Ieri erau bine, acum se îneacă!

Edemul pulmonar „flash” (acut) este o stare critică frecventă în departamentul de urgență și poate avea factori precipitanți și etiologii multiple. După evaluarea infarctului miocardic acut, a tahicardiei și a patologiilor valvulare pe baza examenului fizic și a ECG-ului, tratamentul pentru acești pacienți se bazează pe ventilația neinvazivă cu presiune pozitivă, reducerea acută a preîncărcării/contraîncărcării și alte adjuvante, cum ar fi inhibitorii ECA IV și furosemidul. Edemul pulmonar acut, în contextul insuficienței cardiace diastolice, poate fi o afecțiune rapid reversibilă și, de obicei, nu necesită un management definitiv al căilor respiratorii, având în vedere ameliorarea rapidă care se observă cu un tratament agresiv. După ce ați citit această postare, sperăm că veți înțelege mai bine edemul pulmonar cardiogen acut cu fractură de ejecție conservată și că veți fi mai familiarizați cu diferitele modalități de diagnostic și tratament la acești pacienți. Începem…

În primul rând, cazul:

O femeie în vârstă de 53 de ani cu antecedente necunoscute (limitate de starea ei) a fost adusă de EMS ca „notificare STEMI” cu AMS și dispnee. Inițial, pe teren, pacienta a prezentat respirație agonică, crepitații difuze, edem bilateral al LE și supraînălțări ST în aVR și depresiuni ST difuze. Pacientul a fost intubat pe teren cu etomidat și a fost adus la serviciul de urgență al TĂU.

Care sunt primii pași?

1. Intubație de ET confirmată prin laringoscopie și/sau capnografie în formă de undă
2. Tachipnee, crepitații difuze, zgomote respiratorii bilaterale
3. Tachicardie + pulsuri periferice diminuate
4. Mișcări agitate, intenționate

IV: Nitroglicerină 400 mcg bolus x 2, propofol pentru sedare.

O2: Ventilație mecanică de protecție pulmonară: TV 400 RR 16 PEEP 12 O2: 70%

Monitorizare: FC 124, RR 24, TA 159/87, O2 Sat 89% (inițial pe BVM)

În urgențe, restul examinării este neschimbat.

ECG a arătat tahicardie sinusală cu PAC, aVR minim cu supradenivelare ST și depresiuni ST difuze (presupuse a fi datorate hipoxemiei); mărirea LV.

O ecografie la patul pacientului a arătat linii B difuze în toate câmpurile pulmonare și o fracție de ejecție normală. CXR a arătat congestie bilaterală, fără consolidare sau efuzii.

Anamneza suplimentară a fost obținută de la familie: Pacientul are antecedente de HTN, DM, astm și o „inimă mărită”. Ea nu respectă regimul de medicație. Astăzi se afla în mașină, în starea ei obișnuită de sănătate și dintr-o dată a devenit brusc lipsită de aer și apoi s-a alterat. Cu o zi înainte se plângea de niște dureri ușoare în piept și de „dureri de gaze” în partea superioară a abdomenului.

——————–

Diagnostic

Să începem de la început și apoi să restrângem discuția pentru a ne concentra. Acest pacient a avut edem pulmonar, care este în general clasificat în cardiogen și non-cardiogen; etiologiile și tratamentele respective variază foarte mult. Am discutat în urmă cu câteva săptămâni despre edemul pulmonar non-cardiogen, care implică în principal strategii de ventilație protectoare a plămânilor și unele terapii adjuvante (vezi aici). Să discutăm acum despre diagnosticul de edem pulmonar cardiogen, care depinde de anamneză, examinare și câteva modalități de diagnosticare, inclusiv ultrasonografia, măsurătorile BNP și radiografia toracică (CXR).

Ultrasonografia

Multe meta-analize au arătat utilitatea ultrasonografiei la patul pacientului în diagnosticarea edemului pulmonar cardiogen. A devenit de notorietate în lumea de astăzi a medicinii de urgență că liniile B pe ecografie, în special la nivelul apicelor, sunt foarte predictive pentru edemul pulmonar; atunci când sunt combinate cu o ecocardiogramă la patul pacientului care arată o fracție de ejecție (FE) redusă, acest lucru poate sugera puternic o etiologie cardiacă a edemului pulmonar (sensibilitate 94%, specificitate 92%,, +LR 7,4 pentru liniile B și 4,1 pentru FE redusă,). Cu toate acestea, un studiu foarte interesant al pacienților cu APE legat de hipertensiune arterială (debut<6 ore, TAS>160, constatări CXR de edem pulmonar) a arătat că jumătate dintre pacienții cu edem pulmonar acut (APE) au avut o FE normală și, mai important, că această FE normală a rămas neschimbată între o ecocardiogramă efectuată ÎN TIMPUL episodului lor acut și după rezolvarea acestuia. Acest lucru sugerează că până la 50% dintre pacienții cu edem pulmonar acut vor avea o disfuncție diastolică izolată, ceea ce poate face mai dificil diagnosticul de edem pulmonar cardiogen. În încercarea de a diferenția APE cardiogenică de SDRA în acest context, un studiu excelent a constatat aceste constatări pulmonare prezente NUMAI în SDRA: zone cruțate, alunecare pulmonară absentă și consolidări, anomaliile liniei pleurale fiind prezente la 100% dintre pacienții cu SDRA, dar numai la 25% dintre pacienții cu APE.

Interjecție – Insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție conservată (HFpEF)

Acest subgrup de pacienți cu APE au o fracție de ejecție conservată, cunoscută și sub numele de HFpEF. Deși aceasta poate fi o parte a pacienților cu APE, chiar și la pacienții cu FE redusă, fracția de ejecție măsurată în timpul și după rezolvarea episodului de APE au fost similare, sugerând că disfuncția diastolică poate juca un rol important în APE chiar și în contextul unei FE reduse. Acest lucru este susținut și de o lucrare a lui Zile et al, care a arătat că presiunile diastolice ridicate ale arterei pulmonare au fost un factor semnificativ în exacerbările acute, indiferent de FE inițială.

Beta-Natriuretic Peptide

Datele recente privind BNP au arătat că acesta este util ca „rule-in” doar la niveluri foarte ridicate și mai util ca test de excludere pentru insuficiența cardiacă acută decompensată atunci când este scăzut. În marea meta-analiză realizată de Martindale et al, LR negativ al unui BNP<100 a fost de 0,11, iar +LR al unui BNP>1000 a fost de 7,2.3. LR negativ al unui NT-proBNP<300 a fost de 0,09, iar +LR al NT-proBNP>1550 a fost de numai 3,1. Cu toate acestea, aceste date pot deveni mai complicate atunci când edemul pulmonar și disfuncția cardiacă asociate cu APE se produc rapid, probabil ceea ce se întâmplă în exacerbările de HFpEF. Acest lucru ar duce la o mai mică dilatare a peretelui ventricular, cel puțin inițial, și, prin urmare, ar duce la niveluri mai scăzute de BNP/NT-proBNP. Acest lucru este sugerat de un studiu care a raportat că BNP a fost mai ridicat la pacienții cu HFrEF decât la pacienții cu HFpEF (medie 1320 vs. 535).6

Radiografia toracică:

Radiografia toracică are caracteristici de testare slabe pentru APE. În timp ce tiparul obișnuit al edemului pulmonar cardiogen este congestia vasculară bilaterală, există un subset de edem pulmonar cardiogen care se poate prezenta cu edem unilateral (~2%). Într-un studiu al acestor pacienți, edemul a fost aproape în totalitate pe partea dreaptă, iar etiologia în toate cazurile a fost regurgitarea mitrală severă. Acești pacienți au avut o mortalitate semnificativ mai mare (39%, comparativ cu 8% pentru edemul bilateral), probabil din cauza întârzierii diagnosticului lor.

———————–

Edem pulmonar cardiogen acut hipertensiv

O scurtă paranteză în fiziopatologie

Acum am restrâns discuția la edemul pulmonar cardiogen față de cel non-cardiogen, și, mai precis, de edemul cardiogen cauzat de o criză hipertensivă (și nu de ischemie/insuficiență valvulară/disritmie/stenoză a arterei renale). Este vorba de o creștere bruscă a presiunilor din partea stângă care duce la creșterea presiunii capilare pulmonare. Aceasta determină, în consecință, filtrarea lichidului sărac în proteine prin endoteliul pulmonar în interstițiul pulmonar și în spațiile alveolare, ceea ce duce la scăderea capacității de difuzie, hipoxie și dificultăți de respirație. Creșterea compensatorie a tonusului simpatic și activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron determină tahicardie, creșterea VSR și retenție de lichide, ceea ce duce la agravarea edemului pulmonar din cauza scăderii timpilor de umplere diastolică și a creșterii postîncărcării.

Un concept cunoscut sub numele de cuplaj ventricular-vascular este bine sintetizat într-o lucrare a lui Viau et al. În esență, HTN cronică determină rigidizare vasculară, precum și rigidizare ventriculară (în HFpEF) și, în cele din urmă, dilatare ventriculară (în HFrEF). În timpul unei creșteri acute a tensiunii arteriale sistolice, o creștere a postîncărcării (vasculară) ar determina, în mod normal, o creștere cuplată a volumului cerebral (ventricular). Cu toate acestea, în HFpEF, acest răspuns ventricular este inadecvat din cauza unei reduceri a preîncărcării (după cum știm, inima este o pompă determinată de alimentare, dar atunci când este rigidă, ca în cazul insuficienței cardiace, toată alimentarea din lume nu poate umple LV-ul rigidizat pentru a crește volumul cerebral). Acest lucru decuplează potrivirea ventriculară-vasculară, ceea ce duce la o creștere accentuată a presiunilor end-sistolice. Presiunea end-sistolică crescută este crescută și mai mult de vasele arteriale mari rigide care transmit mai rapid contrapresiunea de la arteriolele mai mici în timpul sistolei (arteriolele mai mici reprezintă cea mai mare parte a constricției dinamice în episoadele hipertensive acute). Aceste presiuni sunt apoi transmise către vasculatura pulmonară, ducând la edem pulmonar. (Figura 1 din Viau et al, 2015)

——————–

Rezolvarea cazului:

Pacienta a fost tratată cu nitroglicerină IV (400mcg bolus x2 urmat de o perfuzie la 200mcg/min) cu o îmbunătățire semnificativă a oxigenării și a stării mentale. Laboratoarele au arătat un BNP foarte ușor crescut (133), o troponină negativă (0,05), leucocitoză (15,2), hiperglicemie (300) și un ABG cu acidoză respiratorie (pH 7,28). Pacientul a fost început inițial cu propofol, dar apoi a fost schimbat cu o perfuzie de fentanil (nu uitați, mai întâi analgezia pentru pacientul intubat). Au fost administrate enalaprilat 1,25mg și furosemid 120mg intravenos. Pacientul a devenit mai trezibil și a fost capabil să urmeze comenzile și să tușească suficient, așa că s-a luat decizia de extubație. Semnele vitale au fost bune timp de 60-90 de minute. Pacientul a fost extubat cu succes la BiPAP (12/6 la 50%) și a fost internat în unitatea de îngrijire cardiacă. Ca pacient internat, pacientului i s-a făcut o ecografie oficială care a arătat o disfuncție diastolică de gradul 1 și o FE conservată de 65%.

——————–

Tratament

Ventilație cu presiune pozitivă

O analiză Cochrane din 2013 (n=32 de studii) a concluzionat că ventilația cu presiune pozitivă non-invazivă (CPAP sau BiPAP) poate reduce semnificativ mortalitatea (RR 0.66), necesitatea ratei de intubație endotraheală (RR 0,52) și numărul de zile petrecute la terapie intensivă (0,89 zile), fără a crește riscul de IM în timpul sau după tratament. Este clar că această terapie este una benefică și a devenit unul dintre primele instrumente la care ajungem în tratarea unei game largi de patologii legate de dispneea acută. Ea poate fi, de asemenea, un tratament inițial excelent în cazul pacientului dispezic nediferențiat, deoarece implică un risc minim. Și, în cazul în care ar putea fi necesară intubarea, ventilația neinvazivă poate oferi și o preoxigenare excelentă.”

Furosemid & Nitrați

Multe argumente au fost aduse în favoarea și împotriva utilizării furosemidului IV într-o exacerbare acută. Argumentul major PENTRU utilizarea diureticelor este reprezentat de datele care arată creșterea în greutate la majoritatea pacienților cu insuficiență cardiacă decompensată (mai ales în săptămâna anterioară) – acest lucru sugerează că este vorba de o decompensare mai cronică. Argumentele împotriva utilizării lor sunt în mare parte fiziologice, inclusiv un studiu vechi al furosemidului IV (1985) la pacienții cu ICC, care a arătat că în 20 de minute de la administrare, furosemidul IV a provocat o scădere a volumului cerebral și o creștere a frecvenței cardiace, a rezistenței vasculare sistemice și a neuro-hormonilor, cum ar fi norepinefrina, renina și vasopresina. Cu toate acestea, există sugestia că atunci când reducerea post și preîncărcării este redusă înainte de tratamentul cu furosemid IV, aceste efecte dăunătoare pot fi evitate.

Clinic, există puține studii bune. Într-un studiu randomizat controlat cu placebo al furosemidului IV în APE hipertensiv, pacienții nu au avut nicio diferență în ceea ce privește dispneea percepută la 1 oră (deși, se poate spune că acesta este un rezultat mai puțin relevant de studiat). Un alt studiu prespitalicesc a comparat diverse combinații de furosemid, nitrați și morfină, arătând că nitrații cu furosemid au avut tendința de a obține rezultate mai bune, dar 25% din cei 57 de pacienți nu au avut edem pulmonar cardiogen, ceea ce a invalidat în mare măsură studiul lor. Un RCT mai vechi care a folosit doze mari de izosorbid dinitrat (3 mg în bolusuri IV x 5) după administrarea de furosemid a arătat o scădere a ratelor de intubație (13% față de 40%) în comparație cu administrarea de furosemid suplimentar și doze mai mici de izosorbid dinitrat (1mg/h IV), sugerând că poate nitrații sunt un tratament mai important decât diureticele.

Tratamentul cu nitrați are o bază fiziologică solidă. Ei reduc atât preîncărcarea (știind că presiunile diastolice crescute contribuie la APE), cât și postîncărcarea, precum și inhibă răspunsul neuroendocrin. O analiză Cochrane din 2013 a nitraților în sindroamele acute de insuficiență cardiacă nu a arătat nicio diferență semnificativă între nitrați și alte intervenții alternative în ceea ce privește parametrii hemodinamici și doar o tendință de scădere a evenimentelor adverse la 3 ore cu nitrați comparativ cu placebo. Revizuirea a evidențiat lipsa dovezilor de înaltă calitate, iar aceste rezultate s-au bazat în mare parte doar pe un singur studiu.

S-a discutat mult despre administrarea de nitroglicerină în doze mari pentru acești pacienți. Un studiu necontrolat realizat în 2007 cu bolusuri de 2 mg de nitroglicerină intravenoasă la fiecare 3 minute, până la 10 ori, a arătat că această terapie a fost relativ sigură; hipotensiunea a apărut la numai 3,5% dintre pacienți. În comparație cu martorii istorici (din nou, nu este un design de studiu ideal), nitroglicerina în doze mari a fost asociată cu o nevoie mai mică de intubație (13% vs 26%) și cu o scădere a admiterii la terapie intensivă (38% vs 80%). Cu toate acestea, acest studiu a utilizat cu moderație și CPAP sau NIPPV (7-20%), demonstrând diferența dintre îngrijirea obișnuită la momentul studiului.

Inhibitori ECA

Utilizarea inhibitorilor IV ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) a fost sugerată ca tratament adjuvant, având în vedere efectele lor de reducere a postîncărcării și de reglare în jos a activării neurohormonale (sistemul renină-angiotensină-aldosteron). Un RCT prospectiv a comparat captoprilul cu placebo după tratamentul cu furosemid IV, nitrați și morfină. Pacienții care au primit captopril pe cale sublinguală au avut o ameliorare semnificativ mai mare a simptomelor la 30 de minute (43% îmbunătățire față de 25%) și o reducere nesemnificativă a nevoii de ventilație mecanică (9% față de 20%). Deși, acest studiu a fost limitat de lipsa unei măsuri validate a rezultatelor (ameliorarea a fost măsurată printr-un scor nevalidat). Utilizarea captoprilului sublingual a fost asociată cu o scădere a internărilor la terapie intensivă (OR 0,29) și a intubației (0,16). Din punct de vedere fiziologic, există date care sugerează că, atunci când sunt combinați, nitrații și captoprilul au efecte hemodinamice benefice și sinergice. Într-un studiu în care cele două tratamente au fost combinate, s-a înregistrat o reducere mai mare a rezistenței vasculare sistemice și pulmonare, precum și o creștere mai mare a volumului cerebral.

Morfină: Nu, nu!

Rezultatele din marele registru ADHERE sugerează că administrarea de morfină pentru insuficiența cardiacă acută decompensată a fost un predictor independent de creștere a mortalității spitalicești cu un odds ratio de 4,8. Studii mai recente sugerează o asociere puternică între creșterea mortalității și a morbidității (de exemplu, internările în unități de terapie intensivă sau ratele de intubație), deși cauzalitatea este dificil de stabilit din cauza metodologiilor de cercetare. Dovezile actuale nu susțin utilizarea de rutină a morfinei în tratamentul APE.

——————–

Rezumat:

1. APE cardiogenă poate fi diferențiată de APE necardiogenă folosind o combinație de anamneză, examen fizic, ecografie, BNP
2. Ecografia la patul bolnavului este testul cel mai precis și cel mai ușor disponibil pentru edemul pulmonar.
3. HFpEF este responsabil pentru o mare parte din APE cardiogenice.
4. Inclusiv atunci când nu este prezentă supraîncărcarea de volum, presiunile diastolice crescute și activarea simpatică joacă un rol important în APE.
5. Tratamentul cu ventilație neinvazivă poate îmbunătăți mortalitatea și este o idee excelentă având în vedere siguranța sa și tratamentul larg al multor patologii la pacientul dispneic.
6. Nitrații IV (chiar și doze mari de până la 2 mg) și inhibitorii ECA IV sunt, în general, susținuți de dovezile actuale ca fiind atât siguri, cât și eficienți, deși lipsesc dovezile de înaltă calitate.
7. Furosemidul IV, dacă se administrează pacientului supraîncărcat cu lichide, trebuie administrat DUPĂ tratamentul cu nitrați și inhibitori ECA pentru a evita creșterea neintenționată a tonusului vascular.
8. Evitați utilizarea morfinei la acești pacienți.

——————–

Al Deeb M, Barbic S, Featherstone R, Dankoff J, Barbic D. Point-of-care ultrasonography for the diagnosis of acute cardiogenic pulmonary edema in patients presenting with acute dyspnea: a systematic review and meta-analysis. Acad Emerg Med. 2014 Aug;21(8):843-52.

Gottlieb M, Bailitz J. What Is the Clinical Utility of Bedside Ultrasonography in the Diagnosis of Acute Cardiogenic Pulmonary Edema in the Undifferentiated Dyspneic Patient? Ann Emerg Med. 2015 Sep;66(3):283-4.

Martindale JL, Wakai A, Collins SP, Levy PD, Diercks D, Hiestand BC, Fermann GJ, deSouza I, Sinert R. Diagnosticul insuficienței cardiace acute în departamentul de urgență: A Systematic Review and Meta-analysis. Acad Emerg Med. 2016 Mar;23(3):223-42.

Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, Fowle K, Kitzman DW, Rankin KM, Little WC. Patogeneza edemului pulmonar acut asociat cu hipertensiunea arterială. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):17-22.

Copetti R, Soldati G, Copetti P. Chest sonography: a useful tool to differentiate acute cardiogenic pulmonary edema from acute respiratory distress syndrome. Cardiovasc Ultrasunete. 2008 Apr 29;6:16.

Dal-Bianco JP, Jaffe AS, Bell MR, Oh JK. Funcția cardiacă și peptida natriuretică de tip cerebral în edemul pulmonar flash de prima dată. Mayo Clin Proc. 2008 Mar;83(3):289-96.

Zile MR, Bennett TD, St John Sutton M, Cho YK, Adamson PB, Aaron MF, Aranda JM Jr, Abraham WT, Smart FW, Stevenson LWW, Kueffer FJ, Bourge RC. Tranziția de la insuficiența cardiacă cronică compensată la insuficiența cardiacă acută decompensată: perspective fiziopatologice obținute prin monitorizarea continuă a presiunilor intracardiace. Circulație. 2008 Sep 30;118(14):1433-41.

Attias D, Mansencal N, Auvert B, Vieillard-Baron A, Delos A, Lacombe P, N’Guetta R, Jardin F, Dubourg O. Prevalența, caracteristicile și rezultatele pacienților care se prezintă cu edem pulmonar unilateral cardiogenic. Circulation. 2010 Sep 14;122(11):1109-15.

Viau DM, Sala-Mercado JA, Spranger MD, O’Leary DS, Levy PD. Fiziopatologia insuficienței cardiace acute hipertensive. Heart. 2015 Dec;101(23):1861-7.

Johnson JM. Managementul edemului pulmonar cardiogenic acut: o revizuire a literaturii. Adv Emerg Nurs J. 2009 Jan-Mar;31(1):36-43.

Vital FM, Ladeira MT, Atallah AN. Ventilația cu presiune pozitivă neinvazivă (CPAP sau NPPV cu două niveluri) pentru edemul pulmonar cardiogen. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5):CD005351.

Besnier E, Guernon K, Bubenheim M, Gouin P, Carpentier D, Béduneau G, Grangé S, Declercq PL, Marchalot A, Tamion F, Girault C. Pre-oxigenare cu oxigenoterapie cu canulă nazală cu debit mare de oxigen și ventilație neinvazivă pentru intubație în unitatea de terapie intensivă. Intensive Care Med. 2016 Aug;42(8):1291-2.

Baillard C, Fosse JP, Sebbane M, Chanques G, Vincent F, Courouble P, Cohen Y, Eledjam JJ, Adnet F, Jaber S. Ventilația neinvazivă îmbunătățește preoxigenarea înainte de intubarea pacienților hipoxici. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jul 15;174(2):171-7.

Chaudhry SI, Wang Y, Concato J, Gill TM, Krumholz HM. Modele de schimbare a greutății care preced spitalizarea pentru insuficiență cardiacă. Circulation. 2007 Oct 2;116(14):1549-54.

Francis GS, Siegel RM, Goldsmith SR, Olivari MT, Levine TB, Cohn JN. Răspuns vasoconstrictor acut la furosemid intravenos la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă cronică. Activarea axei neuroumorale. Ann Intern Med. 1985 Jul;103(1):1-6.

Kraus PA, Lipman J, Becker PJ. Efectele acute de preîncărcare ale furosemidului. Chest. 1990 Jul;98(1):124-8.

Holzer-Richling N, Holzer M, Herkner H, Riedmüller E, Havel C, Kaff A, Malzer

R, Schreiber W. Randomized placebo controlled trial of furosemide on subjective perception of dyspnoea in patients with pulmonary oedema because of hypertensive crisis. Eur J Clin Invest. 2011 Jun;41(6):627-34.

Hoffman JR, Reynolds S. Compararea nitroglicerinei, a morfinei și a furosemidei în tratamentul presupusului edem pulmonar pre-spitalicesc. Chest. 1987 Oct;92(4):586-93.

Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, Faigenberg Z, Miller R, Simovitz A, Shaham O, Marghitay D, Koren M, Blatt A, Moshkovitz Y, Zaidenstein R, Golik A. Studiu randomizat al dozelor mari de izosorbid dinitrat plus doze mici de furosemid versus doze mari de furosemid plus doze mici de izosorbid dinitrat în edemul pulmonar sever. Lancet. 1998 Feb 7;351(9100):389-93.

Wakai A, McCabe A, Kidney R, Brooks SC, Seupaul RA, Diercks DB, Salter N, Fermann GJ, Pospisil C. Nitrați pentru sindroamele acute de insuficiență cardiacă. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 6;(8):CD005151.

Levy P, Compton S, Welch R, Delgado G, Jennett A, Penugonda N, Dunne R, Zalenski R. Tratamentul insuficienței cardiace decompensate severe cu doze mari de nitroglicerină intravenoasă: o analiză a fezabilității și a rezultatelor. Ann Emerg Med. 2007 Aug;50(2):144-52.

Hamilton RJ, Carter WA, Gallagher EJ. Îmbunătățirea rapidă a edemului pulmonar acut cu captopril sublingual. Acad Emerg Med. 1996 Mar;3(3):205-12.

Sacchetti A, Ramoska E, Moakes ME, McDermott P, Moyer V. Efectul gestionării ED asupra utilizării ICU în edemul pulmonar acut. Am J Emerg Med. 1999 Oct;17(6):571-4.

Halon DA, Rosenfeld T, Hardoff R, Lewis BS. . Cardiologie. 1994;84 Suppl 1:43-51. Italian.

Ellingsrud C, Agewall S. Morfina în tratamentul edemului pulmonar acut – De ce? Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:870-3.

Sosnowski MA. Articol de revizuire: lipsa de efect a opiaceelor în tratamentul edemului pulmonar cardiogen acut. Emerg Med Australas. 2008 Oct;20(5):384-90.