Ce trebuie să știe fiecare medic:

„Eozinofilia” se referă la un număr absolut crescut de eozinofile în sângele periferic. Atât eozinofilia periferică, cât și eozinofilia tisulară (infiltrarea țesuturilor organismului de către un număr anormal de mare de eozinofile) pot apărea ca manifestări secundare ale unei game largi de afecțiuni alergice, infecțioase și maligne, sau ca manifestare primară a unui sindrom hipereozinofilic.

Definițiile stricte ale eozinofiliei variază ușor de la un laborator la altul, dar cea mai frecvent acceptată limită este un număr absolut de eozinofile mai mare de 500 de eozinofile/microlitru de sânge. Mulți experți stratifică în continuare gradul de eozinofilie după cum urmează:

• Eozinofilie ușoară: 500 până la 1.500 eozinofile/μl

• Eozinofilie moderată: 1.500 până la 5.000 eozinofile/μl

• Eozinofilie severă: mai mare de 5.000 eozinofile/μl

Un termen suplimentar, „hipereozinofilie”, a fost utilizat pentru a se referi la un număr absolut de eozinofile mai mare de 1500/microl, cuprinzând astfel eozinofilia moderată și severă. În schimb, termenul „sindrom hipereozinofilic” este de obicei rezervat pentru hipereozinofilia (în general severă) care apare în absența unui proces subiacent evident.

Ce caracteristici ale prezentării mă vor ghida spre posibilele cauze și următorii pași de tratament:

Acuitatea prezentării

Deși nu este specifică, eozinofilia cu evoluție rapidă este adesea observată în prezența unei reacții alergice, a unei infecții agresive sau a unei malignități. Pe de altă parte, eozinofilia de lungă durată poate fi observată în infecții cronice, boli autoimune și tumori maligne indolente.

Severitatea eozinofiliei

Câteva boli (mai ales astmul și insuficiența suprarenală) rareori se prezintă cu mai mult de o eozinofilie ușoară, iar prezența unei eozinofilii severe face ca acest lucru să fie mai puțin probabil. Cu toate acestea, în rest, severitatea eozinofiliei este rareori utilă pentru a face distincția între posibilele sale cauze.

Simptome asociate

Prurita este o constatare comună la mulți pacienți cu eozinofilie și poate indica prezența unui proces alergic, a unei infecții parazitare sau a unei malignități hematologice. Anumite constatări dermatologice, în special urticaria (cu wheals), sunt, de asemenea, frecvente la pacienții cu eozinofilie și prurit.

Simptome constituționale proeminente, cum ar fi oboseala, febra, transpirațiile nocturne sau pierderea în greutate, deși nespecifice, pot însoți eozinofilia datorată unor infecții cronice (în special HIV și paraziți intestinali), insuficiență suprarenală, boli autoimune sau malignitate.

Dispneea sau respirația șuierătoare pot indica prezența astmului, a aspergilozei bronhopulmonare alergice (ABPA) sau a sindromului Churg-Strauss. Dispneea fără respirație șuierătoare proeminentă poate apărea în cazul unei embolii pulmonare teroembolice.

Diarreea sau durerile abdominale pot apărea în mai multe sindroame asociate cu eozinofilie, în special infecții parazitare.

Artralgii, mialgii, inflamații articulare, fenomenul Raynaud, sindromul Sicca sau o erupție cutanată malară pot indica prezența unei boli autoimune subiacente.

Examenul fizic

Semnele care pot ajuta la ghidarea work-up-ului și a managementului includ:

• Schimbări ortostatice ale semnelor vitale (insuficiență suprarenală)

• Sheezing (astm, ABPA, sindromul Churg-Strauss)

• Tensibilitate abdominală (infecții helmintice)

• Hepatosplenomegalie, limfadenopatie (tumori hematologice maligne, infecții cronice)

• Diminuarea pulsurilor periferice (tromboangiitis obliterans, boală renală ateroembolică)

• Articulații inflamate (boală reumatologică)

• Dermatografie (reacție alergică, mastocitoză primară)

• Căderea piciorului, sau alte semne de mononevrită multiplexă (sindromul Churg-Strauss)

Ce studii de laborator ar trebui să solicitați pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?

Studii de laborator necesare:

• Panel chimic complet

– Hiponatremia poate indica insuficiență suprarenală sau contracție de volum din cauza diareei. Hiperkaliemia poate indica insuficiență suprarenală.- Acidoza metabolică non-anion gap poate indica insuficiență suprarenală. Afectarea funcției renale este nespecifică, dar poate fi observată în nefrita interstițială acută.

• Testări ale funcției hepatice

• Controle complete ale sângelui cu frotiu manual/diferențial

– Creșterea altor tipuri de globule albe poate indica infecție sau malignitate.- Anemia, deși nespecifică, poate indica o boală cronică, deficit de fier de la o tumoră malignă sau de la un parazit infiltrativ, hemoliză sau infiltrare sau insuficiență a măduvei osoase legată de o tumoră malignă subiacentă.- Trombocitopenia poate însoți boli autoimune, infecții sau tumori maligne.- Trombocitoza poate fi reactivă la o infecție sau la o boală autoimună, sau poate apărea în cadrul unei malignități sau a unei tulburări mieloproliferative.

• Urinaliza pentru depistarea prezenței eozinofilelor, care poate indica nefrita interstițială acută

Testările de laborator suplimentare trebuie să depindă de circumstanțele clinice și pot include:

• Alerice:

– Subclasele de imunoglobuline (în special imunoglobulina E ).- Triptază.

• Infecțioase:

– Serologia HIV +/- încărcătura virală. Serologia pentru virusul T-limfotropic uman (HTLV) tipurile I și II.- Examenul scaunului pentru ovule și paraziți.- Serologie pentru Strongyloides, Toxocara canis, Trichinella, Schistosoma, Echinococcus.- Serologie pentru coccidiomicoză, Histoplasma sau Aspergillus.- Test cutanat pentru reactivitate la antigene de Aspergillus. De remarcat, galactomananul, care este destul de sensibil pentru diagnosticul infecțiilor invazive cu Aspergillus, nu este de ajutor în diagnosticul ABPA.

• Maligne:

– Citometrie în flux periferic pentru markeri de leucemie sau limfom.- Lactat dehidrogenază (LDH) (nespecific, dar poate indica un turnover celular crescut).- Examenul măduvei osoase pentru citometrie în flux și citogenetică.

• Autoimună:

– Anticorpi antinucleari.- Cu toate acestea, așa cum se detaliază mai jos, boala reumatologică este o cauză rară de eozinofilie, astfel încât testarea pentru boli mai frecvente, cum ar fi artrita reumatoidă sau scleroza sistemică, nu este de obicei indicată, iar dacă este pozitivă, este probabil incidentală.

Ce afecțiuni pot sta la baza eozinofiliei:

Dezordini alergice

• Dermatită atopică

• Sindroame de rinită (care se manifestă cel mai frecvent prin eozinofilie nazală):

– Polipoză nazală +/- astm sau sensibilitate la aspirină. Rinită non-alergică cu sindrom de eozinofilie (NARES).

• Eozinofilie legată de medicamente

Boli infecțioase

• Retrovirusuri:

– HIV.- HTLV-I și -II.

• Paraziți:

– Helminți: (hookworm, Strongyloides, cisticercoză, Echinococcus, gnathostomiasis).- Filarioză (Loa loa, onchocerciasis, mansonelliasis).- Flukes (schistosomiasis, Clonorchis, paragonimiasis).- Protozoare: Dientamoeba fragilis, Isospora belli (de remarcat, majoritatea celorlalte protozoare nu provoacă eozinofilie)

• Fungi:

– ABPA- Coccidiomicoza (primară sau diseminată)

Dezordini neoplazice

• Primare:

– Sindroame hipereozinofilice:

– Sindroame hipereozinofilice.- Mastocitoză.- Leucemie acută eozinofilă (FAB M4Eo).

• Secundar:

– Leucemie acută limfoblastică cu celule B precursoare (de obicei cu t).- Leucemie acută limfoblastică cu celule T precursoare (de obicei cu t).- Limfom Hodgkin. Limfom non-Hodgkin – Sindromul Sezary – Tumori solide (mai rar întâlnite).

Boală autoimună/ reumatismală

• Sindromul de eozinofilie-malgie (asociat cu L- contaminat.triptofan contaminat)

• Sindromul uleiului toxic (asociat cu ingestia de ulei de rapiță denaturat)

• Sinovita eozinofilică idiopatică

• Alte boli (rar întâlnite): poliartrită reumatoidă, dermatomiozită, scleroză sistemică, Sindromul Sjogren

Vasculită

• Churg…Strauss syndrome

• Thromboangiitis obliterans (boala Buerger )

• Granulomatoza cu poliangeită (fostă granulomatoza lui Wegener)

Imunodeficiență primară

• Hyper-IgE (sindromul lui Job)

• Imunodeficiență combinată cu hipereozinofilie (sindromul Omenn).

Insuficiență suprarenală

Bolnavă aeroembolică

Când trebuie să faceți teste mai agresive:

Un număr de eozinofile în creștere rapidă sau simptome constituționale evidente pot indica prezența unui proces neoplastic agresiv, în timp ce instabilitatea hemodinamică sau semnele de anafilaxie pot indica o reacție alergică gravă în evoluție. Pe de altă parte, eozinofilia de lungă durată, mai ales dacă este însoțită de unele dintre semnele sau simptomele descrise mai sus, poate necesita totuși teste mai invazive sau agresive, dacă cauza eozinofiliei nu este clară după un bilanț de bază.

Câteva dintre aceste teste pot include:

• Biopsie de măduvă osoasă sau biopsie a ganglionilor limfatici

– Pentru a căuta semne de eozinofilie tisulară sau invazie a mastocitelor, așa cum se poate observa în sindroamele hipereozinofilice sau în mastocitoză.

Biopsie de mușchi, piele sau alte organe

– Pentru a căuta semne de eozinofilie tisulară sau invazie mastocitară, așa cum se poate observa în sindroamele hipereozinofilice sau în mastocitoză.

Bronhoscopie cu lavaj +/- biopsie transbronșică

– Pentru a căuta eozinofile, aspergillus sau granuloze care ar putea indica Churg-Strauss sau granulomatoza cu poliangeită.

Ce studii imagistice (dacă există) vor fi utile?

Nu există studii imagistice care să fie universal aplicabile în toate cazurile de eozinofilie. Localizarea semnelor și simptomelor poate sugera imagistica adecvată pentru a ajuta la caracterizarea sursei unei infecții sau a unei malignități.

Ce terapii ar trebui să inițiați imediat și în ce circumstanțe – chiar dacă cauza principală nu este identificată?

Terapia adecvată va depinde aproape întotdeauna de identificarea cauzei care stă la baza eozinofiliei.

Pacienții care se prezintă cu umflarea buzelor sau a limbii, edem laringian sau bronhospasm acut, sau semne de colaps hemodinamic care sugerează o reacție anafilactică acută trebuie tratați cu steroizi și/sau epinefrină, după caz.

Pacienții cu infecții sau tumori maligne subiacente trebuie să fie trimiși la subspecialiștii corespunzători pentru analize diagnostice suplimentare și pentru tratament odată ce a fost pus un diagnostic. Pacienții cu insuficiență suprarenală necesită, de obicei, terapie de substituție cu corticosteroizi.

Ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?

Pacienții cu prurit sever trebuie tratați simptomatic cu creme sau loțiuni hidratante topice și antihistaminice, fie de primă generație (difenhidramină sau hidroxizină), fie de a doua generație (loratidină, fexofenadină sau cetirizină).

Ce ar trebui să le spuneți pacientului și familiei cu privire la prognostic?

Ca și în cazul tratamentului, prognosticul depinde de cauza care stă la baza eozinofiliei.

Scenarii „Ce se întâmplă dacă”.

Din moment ce eozinofilia are un diagnostic diferențial larg, există multe puncte de decizie potențiale în cadrul bilanțului și tratamentului acesteia. Cel mai important dintre acestea este identificarea afecțiunilor care pun în pericol iminent viața (în special anafilaxia) și a celor care, deși nu sunt urgente, necesită un work-up rapid și decisiv.

Din acest ultim grup fac parte insuficiența suprarenală fulminantă, tumorile maligne hematologice agresive și vasculitele (Churg-Strauss și granulomatoza cu poliangeită), care pot avea o evoluție agresivă dacă nu sunt tratate prompt. Un bilanț inițial cuprinzător, cum ar fi cel descris mai sus, va ajuta la determinarea subspecialiștilor care vor fi de cel mai mare ajutor în identificarea și tratarea acestor afecțiuni.

Fiziopatologie

Eozinofilele sunt membri cu diferențiere terminală ai liniei granulocitare. Ele descind din același progenitor mieloid comun care dă naștere la alte celule hematopoietice care se maturizează în măduva osoasă, inclusiv eritrocite, trombocite, neutrofile și monocite. Ele au un progenitor comun mai diferențiat cu bazofilele. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF), interleukina (IL)-3 și IL-5 sunt toate importante în dezvoltarea eozinofilelor, IL-5 jucând un rol deosebit de important în diferențiere și activare. Odată diferențiate, eozinofilele migrează din măduva osoasă în țesuturile periferice, în principal în intestin, unde rezidă până la senescență sau activare; astfel, prezența eozinofilelor în sângele periferic este neobișnuită în absența factorilor de stimulare.

În cea mai mare parte, eozinofilele sunt inactive din punct de vedere sintetic și acționează în principal prin degranulare și prin eliberarea de mediatori preredactați. Unii dintre aceștia, cum ar fi proteina bazică majoră (MBP), proteina cationică eozinofilă și neurotoxina derivată de eozinofile, sunt direct citotoxice pentru paraziți, în timp ce altele (leucotriene și prostaglandine) induc modificări locale, cum ar fi vasodilatația și creșterea permeabilității vasculare, care ajută la dezvoltarea unui răspuns imunitar mai robust.

Mecanismul cel mai frecvent și cel mai bine înțeles pentru activarea fiziologică a eozinofilelor are loc prin intermediul căii mediate de T helper (Th) 2, care este importantă atât în reacțiile alergice și atopice, cât și ca răspuns la infecțiile helmintice. În această cale, stimularea antigenică a celulelor Th2 duce la producerea de citokine și chemokine specifice, în special IL-5. Aceste produse duc la recrutarea eozinofilelor existente la locul de activare Th2 și le determină să își elibereze conținutul celular, stimulând în același timp producția de noi eozinofile în măduva osoasă; procesul propriu-zis de degranulare este apoi stimulat, de obicei, prin reticulația receptorilor de suprafață de către imunoglobulină. În același timp, răspunsul Th2 duce, de asemenea, la recrutarea mastocitelor și la producerea de IgE.

În schimb, unele cauze de eozinofilie periferică sau tisulară (mai ales esofagita și unele forme de eozinofilie pulmonară) apar fără o producție proeminentă de IgE sau activarea mastocitelor, oferind dovezi că există mecanisme paralele de activare a eozinofilelor independente de calea Th2.

Patogeneza sindroamelor hipereozinofilice (HES) și a altor boli clonale ale eozinofilelor este distinctă de aceste mecanisme fiziologice. Calea cel mai bine înțeleasă se dezvoltă în contextul celei mai frecvente anomalii genetice care stă la baza sindroamelor hipereozinofilice, în care o deleție interstițială a cromozomului 4q12 duce la formarea produsului de fuziune a genei FIP1L1-PDGFRα, o tirozin kinază activată constitutiv care conduce la producerea de eozinofile diferențiate terminal.

Răspunsul acestui subset de HES la inhibitori de tirozin kinază, cum ar fi imatinibul, susține ipoteza că această mutație este probabil cauzală, deși unele HES fără mutație răspund de asemenea la medicament, ceea ce implică implicarea altor tirozin kinaze în patogeneza tulburării. O serie de alte anomalii genetice au fost observate la pacienții cu HES care nu prezintă deleții 4q12, inclusiv mutații în partenerii de legare ai PDGFRα și PDGFRβ, rearanjamente ale FGFR1 și aceeași mutație punctiformă V617F în JAK2 care este frecvent întâlnită în tulburările mieloproliferative clasice bcr-abl-negative. Semnificația patogenică a multora dintre aceste anomalii nu este încă pe deplin înțeleasă.

Ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să pun diagnosticul de eozinofilie?

Acest lucru este discutat mai sus.

Ce alte studii de laborator suplimentare pot fi comandate?

Acest lucru este discutat mai sus.

Ce dovezi există?

Cools, J, DeAngelo, DJ, Gotlib, J. „A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome”. N Engl J Med. vol. 348. 2003. pp. 1201

Golkar, L, Bernhard, JD. „Mastocitoză”. Lancet. vol. 349. 1997. pp. 1379

Gotlib, J, Cools, J, Malone, JM. „The FIP1L1-PDGFRalpha fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: implications for diagnosis, classification, and management”. Blood. vol. 103. 2004. pp. 2879

Kargili, A, Bavbek, N, Kaya, A. „Eozinofilie în bolile reumatologice; un studiu prospectiv de 1000 de cazuri”. Rheumatol Int. vol. 24. 2004. pp. 321

Kaufman, LD, Krupp, LB. „Sindromul mialgie cu eozinofilie, sindromul de ulei toxic și fasciita difuză cu eozinofilie”. Curr Opin Rheumatol. vol. 7. 1995. pp. 560

Löffler, H, Gassmann, W, Haferlach, T. „AML M1 și M2 cu eozinofilie și AML M4Eo: aspecte diagnostice și clinice”. Leuk Lymphoma. vol. 18 Suppl 1. 1995. pp. 61

Paganelli, R, Scala, E, Mazzone, AM. „Th2-type cytokines, hypereosinophilia, and interleukin-5 in HIV disease”. Allergy. vol. 52. 1997. pp. 110

Simon, HU, Rothenberg, ME, Bochner, BS. „Refining the definition of hypereosinophilic syndrome”. J Allergy Clin Immunol. vol. 126. 2010. pp. 45

Weller, PF. „The immunobiology of eosinophils” (Imunobiologia eozinofilelor). N Engl J Med.

Weller, PF, Bubley, FJ. „The idiopathic hypereosinophilic syndrome”. Blood. vol. 83. 1994. pp. 2759

.