Introducere

Severitatea durerii este influențată de mai mulți factori, inclusiv de cantitatea de leziuni și de factorii emoționali și de mediu, iar pentru managementul durerii sunt disponibile tratamente farmacologice, tehnici intervenționale și terapii comportamentale.1 Agenții farmacologici pe cale orală au fost opțiunea principală, iar utilizarea medicamentelor a crescut exponențial. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) au fost, în general, eficiente pentru durerea musculo-scheletală.2,3 Pentru controlul durerii, o absorbție mai timpurie a ibuprofenului ar putea duce la o ameliorare timpurie a durerii cu un profil de evenimente adverse similar cu cel care apare la o absorbție mai târzie.4,5

Ibuprofenul este unul dintre cele mai frecvent utilizate AINS și un inhibitor puternic al sintezei prostaglandinelor (PG) care poate gestiona diferite tipuri de durere și are activitate antiinflamatoare.6,7 Enantiomerul S+ are cea mai mare parte a activității farmacologice a ibuprofenului și inhibă în mod similar activitatea COX1 și COX2.6 După administrarea orală, biodisponibilitatea absolută a ibuprofenului este aproape completă; apoi, ibuprofenul suferă o inversiune enantiomerică și un metabolism oxidativ hepatic prin intermediul CYP 2C9. În cele din urmă, este excretat sub forma unui metabolit glucuronid-conjugat prin urină.6,8 S-a raportat că caracteristicile farmacocinetice, cum ar fi viteza de absorbție, ale ibuprofenului sunt diferite în funcție de formulare, în timp ce biodisponibilitatea aparentă este echivalentă între formele farmaceutice.9,10 Au fost observate concentrații plasmatice maxime mai rapide și mai mari în cazul formulărilor cu acțiune rapidă decât în cazul formulărilor standard.4 Cu toate acestea, eficacitatea tratamentului de inhibare a COX2 în funcție de formularea ibuprofenului și farmacocinetica diferitelor formulări nu au fost stabilite anterior.

În acest studiu clinic, profilurile farmacocinetice și farmacodinamice a trei formulări de ibuprofen au fost evaluate la o doză de 200 mg, doza uzuală prescrisă pentru un efect analgezic, iar efectele farmacodinamice au fost comparate pe baza relațiilor de inhibiție timp-COX.11

Materiale și metode

Populația și designul studiului

Acest studiu clinic a fost un studiu clinic randomizat, deschis, cu o singură doză, cu trei tratamente și șase secvențe încrucișate, efectuat pe 36 de voluntari sănătoși de sex masculin din Coreea de Sud (vârsta 19-50 de ani). Participanții au fost înrolați în conformitate cu următoarele criterii de includere: indice de masă corporală de 18,5-27 kg/m2, greutate ≥50 kg, lipsa antecedentelor medicale semnificative din punct de vedere clinic, a rezultatelor examenului fizic, a citirilor electrocardiogramei cu 12 derivații sau a rezultatelor testelor clinice de laborator, inclusiv hematologie, chimie serică, serologie infecțioasă și sumar de urină. Obiectivul și conținutul au fost explicate pe deplin și s-a obținut consimțământul informat în scris. Consiliul de revizuire instituțională al Spitalului Universitar Dong-A a aprobat acest studiu, care a fost efectuat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu Buna practică clinică coreeană.

Cei 36 de participanți au fost repartizați aleatoriu la una dintre cele șase secvențe ale celor trei tratamente. Participanții au primit o singură doză orală de 200 mg de ibuprofen în fiecare perioadă de tratament din comprimatul Carol-F (ibuprofen arginină), Advil Liqui-Gels® (capsulă de ibuprofen solubilizat) sau comprimatul Brufen (ibuprofen). Participanții au primit medicamentele de studiu cu 150 ml de apă după un post nocturn de 10 ore și au fost externați la 24 de ore după tratament. A fost necesar un interval de spălare de 7 zile de la ultima doză din perioada de tratament anterioară.

Evaluare farmacocinetică și farmacodinamică

Eșantioanele de sânge pentru evaluarea farmacocinetică au fost obținute înainte de dozare (0 oră) și 0.17, 0,25, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 și 16 ore după administrarea medicamentului studiat în fiecare perioadă. La punctele de timp pentru evaluarea farmacocinetică, 6 ml de sânge au fost prelevate într-un tub cu heparină de sodiu și centrifugate la 3.000 rpm timp de 10 minute la 4°C. Probele de plasmă separate au fost congelate și depozitate la -70°C până la analiză. Probele farmacocinetice au fost analizate cu ajutorul spectrometriei de masă în tandem cu cromatografie lichidă cu ioni pozitivi (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Coreea de Sud).

Pentru evaluarea farmacodinamică a PGE2, au fost recoltate probe de sânge la 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 și 16 ore. Sângele (10 ml) a fost conținut în tuburi cu acid K2-etilendiaminotetraacetic și a fost depozitat într-un incubator la 36°C după tratamentul cu 10 ng/mL lipopolizaharidă (LPS) timp de 24 de ore. Plasma a fost separată prin centrifugare la 3.000 rpm timp de 10 minute la 4°C. Plasma separată a fost congelată la -70°C până la evaluarea PGE2. Nivelul de PGE2 din plasmă a fost determinat cu ajutorul unui test imunoenzimatic (EIA; Departamentul de Farmacologie, Colegiul de Medicină al Universității Dong-A).

Metode bioanalitice

Concentrația plasmatică a ibuprofenului a fost estimată cu ajutorul LC cu ioni pozitivi (seria Agilent 1200; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, SUA) și LC-MS/MS (sistem LC/MS triplu-cadrupol Agilent 6410). Probele de plasmă au fost amestecate cu metanol în prezența unui standard intern (ibuprofen-d3). Cromatografia a fost efectuată la 45°C pe o coloană Unison UK-C8 (75×2 mm, 3 μm) cu faza mobilă A (0,1% acid acetic în 1 mM acetat de amoniu) și faza mobilă B (metanol). Debitul a fost de 0,3 ml/min. Curbele de calibrare au fost liniare în intervalul de 0,1-60 μg/mL. Coeficienții de variație ai acurateței și preciziei intra- și inter-teste au fost mai mici de 10%.

PGE2 este sintetizată și eliberată în spațiul extracelular atunci când celulele sunt activate sau când se furnizează arachidonat liber exogen. PGE2 este rapid transformată într-un metabolit inactiv (13,14-dihidro-15-ceto PGE2) prin calea PG15-dehidrogenazei. Activitatea COX2 (nivelul de PGE2) în plasmă a fost determinată cu ajutorul kiturilor EIA disponibile în comerț (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, SUA). Atât probele, cât și standardele au fost analizate în paralel. Limita de detecție a cuantificării PGE2 a fost de 15 pg/mL. Soluția de reacție a constat din 50 μL de probă de plasmă umană pe puț cu 50 μL de EIA, marker PGE2 AChE și anticorp monoclonal PGE2. Acest test se dezvoltă de obicei în 1,5 ore și se măsoară într-un spectrofotometru cu placă de 96 de godeuri la 405 nm (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, SUA).

Analiză farmacocinetică și farmacodinamică

Parametrii farmacocinetici pentru ibuprofen au fost calculați utilizând analiza necompartimentală a WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, SUA). Timpul până la concentrația maximă observată în plasmă (Tmax) și concentrația plasmatică maximă observată (Cmax) au fost obținute direct din profilurile concentrației plasmatice în timp. Aria de sub curba concentrației plasmatice în timp (AUC0-t) după administrarea medicamentului studiat a fost calculată prin metoda trapezoidală linear-up și log-down. Timpul de înjumătățire prin eliminare terminală (t½) a fost estimat ca fiind ln (2)/λz, iar constanta vitezei de eliminare (λz) a fost panta fazei log-liniare terminale.

Pentru evaluarea farmacodinamică, inhibarea COX2 a fost considerată modificarea procentuală față de valoarea inițială (predozaj) a PGE2 indusă de LPS la fiecare punct de timp. Inhibiția medie ponderată în timp (WAI) pentru PGE2 a fost calculată din AUC (AUC0-8) pe metoda trapezoidală liniară până la 8 ore după administrarea individuală de ibuprofen. Tmax observată a fost evaluată din evoluția în timp a inhibiției PGE2.

Analiză statistică

PSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, SUA) a fost utilizat pentru analizele statistice. Utilizând un model cu efecte mixte, s-a efectuat o analiză a varianței pentru a compara intervalele de încredere (IC) de 90% pentru rapoartele mediilor geometrice ale valorilor farmacocinetice AUC0-t și Cmax. De asemenea, pentru a evalua efectul tratamentului, diferențele în WAI pentru PGE2 au fost evaluate pe baza IC 90% între tratamente. În modelul cu efecte mixte, secvența, perioada și tratamentul au fost considerate efecte fixe, iar subiectul aninat în cadrul unei secvențe a fost utilizat ca efect aleator. Valorile Tmax pentru concentrația plasmatică a ibuprofenului și inhibarea sintezei PGE2 au fost comparate cu ajutorul testului Mann-Whitney U, care a fost urmat de corecția Bonferroni. Dacă valoarea P a fost mai mică de 0,025, Tmax a fost considerată semnificativ diferită între două tratamente.

Rezultate

Caracteristici demografice

Dintre cei 37 de subiecți sănătoși de sex masculin care au fost înrolați, un total de 33 de subiecți au finalizat studiul și au fost incluși în evaluarea farmacocinetică și farmacodinamică. Cu excepția unui subiect care a prezentat un eveniment advers pretratament, șase subiecți au început fiecare tratament. Cu toate acestea, un subiect din secvența A și doi din secvența D s-au retras din studiu. Valorile medii ± deviația standard (SD) pentru vârstă, greutate, înălțime și indicele de masă corporală au fost de 25±3 ani, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm și, respectiv, 22,9±2,2 kg/m2. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește caracteristicile demografice între secvențe.

Farmacocinetică

Profilele farmacocinetice (Tmax, Cmax și AUC0-t) sunt descrise în tabelul 1 și figura 1. Mediana Tmax a ibuprofenului arginină, a capsulei de ibuprofen solubilizat și a ibuprofenului a fost de 0,42, 0,5 și, respectiv, 1,25 ore, și a existat o diferență semnificativă între ibuprofenul arginină și ibuprofen (P<0,001) și între capsula de ibuprofen solubilizat și ibuprofen (P<0,001). După administrarea orală a 200 mg de ibuprofen, la evaluarea expunerilor sistemice ale capsulei de ibuprofen solubilizat și ale ibuprofenului comparativ cu ibuprofenul arginină, Cmax a fost mai mică la ibuprofen, iar ASC0-t a fost echivalentă. În procesul de eliminare, t½ și clearance-ul aparent nu au fost semnificativ diferite între cele trei tratamente (P=0,813 și, respectiv, P=0,906).

Tabelul 1 Comparații farmacocinetice ale ibuprofenului după administrarea orală unică de Carol-F (ibuprofen arginină), Advil Liqui-Gels® (capsulă de ibuprofen solubilizat) sau Brufen (ibuprofen) la doze de 200 mg Note: aValorile sunt prezentate ca medie aritmetică ± SD (CV, %); bmediana (minim – maxim); csub capsulă de ibuprofen solubilizat și ibuprofen la ibuprofen arginină. Abbreviații: Tmax, timpul până la Cmax; Cmax, concentrația maximă; AUC, aria sub curbă; Vd, volumul de distribuție; Cl, clearance-ul; t½, timpul de înjumătățire; GMR, raportul mediei geometrice; CI, intervalul de încredere; SD, deviația standard; CV, coeficientul de variație.

Figura 1 Profilurile medii ale concentrației plasmatice în timp (pe o scară logaritmică) a ibuprofenului după administrarea unică de Carol-F (ibuprofen arginină), Advil Liqui-Gels® (capsulă de ibuprofen solubilizat) și Brufen (ibuprofen). Nota: Barele reprezintă abaterile standard.

Farmacodinamică

Inhibarea COX2, bazată pe modificările nivelului de PGE2 indus de LPS față de valoarea de referință înainte de tratament, a atins un nivel maxim la un Tmax median de 0,83, 2 și 0,67 ore cu ibuprofen arginină, capsulă de ibuprofen solubilizat și, respectiv, ibuprofen (figura 2). Ibuprofenul arginină și ibuprofenul au avut efecte de inhibiție a COX2 mai rapide decât capsulele de ibuprofen solubilizat (ambele P=0,001). Inhibiția maximă (Imax) și WAI a PGE2 după trei formulări de ibuprofen la doze de 200 mg sunt afișate în tabelul 2. Formulările individuale au produs un Imax similar pentru PGE2 în urma administrării orale unice de ibuprofen (200 mg). În schimb, formulările au afectat WAI în cele 8 ore care au urmat tratamentului și au scăzut WAI în cazul ibuprofenului în comparație cu celelalte două formulări (ambele P = 0,002) (Figura 3) (ambele P = 0,002) (Figura 3). Diferențele medii (IC 90%) între formulări în comparație cu ibuprofenul arginină au fost după cum urmează: 0 (-3,1% până la 3,1%) pentru capsula de ibuprofen solubilizat și -6% (-9,1% până la -2,8%) pentru ibuprofen.

Tabelul 2 Profiluri farmacodinamice pentru inhibarea COX2 pe parcursul a 8 ore după o singură administrare orală de Carol-F (ibuprofen arginină), Advil Liqui-Gels (capsulă de ibuprofen solubilizat) sau Brufen (ibuprofen) la subiecți sănătoși de sex masculin Note: aValorile sunt prezentate ca medie aritmetică ± SE; bmediana (minim-maxim); cdiferența medie între capsula de ibuprofen solubilizat și ibuprofen arginină, și între ibuprofen și ibuprofen arginină. Abbreviații: Tmax, timpul până la concentrația maximă; Imax, inhibiția maximă; WAI, inhibiția medie ponderată în funcție de timp; CI, interval de încredere; SE, eroare standard.

Figura 2 Inhibiția procentuală a producției de PGE2 față de nivelurile de dinainte de doză (valoare inițială) după o singură administrare orală de 200 mg de ibuprofen, în funcție de diferite formulări, la 8 ore după tratament (medie ± eroare standard). Abbreviație: PGE2, prostaglandină E2.

Figura 3 Inhibiția medie ponderată în timp a PGE2 în funcție de grupul de formulare. Note: Barele reprezintă eroarea standard. *P<0.05. Abbreviations: PG, prostaglandină; NS, nesemnificativ.

Siguranță și tolerabilitate

Nu au existat evenimente adverse legate de medicamentele din studiu. Nu au fost raportate constatări semnificative din punct de vedere clinic la examinarea fizică, anomalii de laborator, semne vitale și rezultate ale electrocardiogramei. Niciunul dintre subiecți nu a renunțat la acest studiu din cauza evenimentelor adverse.

Discuție

În acest studiu încrucișat cu șase secvențe și trei tratamente la subiecți sănătoși, s-a efectuat o comparație directă a inhibării sintezei PGE2. Profilurile farmacodinamice au fost demonstrate ca fiind un mediator între caracteristicile farmacocinetice și eficacitatea clinică după o singură doză de trei formulări de ibuprofen. Două formulări sunt capsule de ibuprofen cu acțiune rapidă, ibuprofen arginină și ibuprofen solubilizat, iar cealaltă a fost un comprimat cu formulare standard de ibuprofen. O doză de 200 mg a fost selectată pe baza luării în considerare a dozei inițiale clinice comune pentru gestionarea durerii. Ca indice al activităților enzimatice COX2 a fost aleasă o metodă validată care utilizează modificările producției de PGE2 față de nivelul de dinaintea dozei în sângele integral stimulat cu LPS.12,13

Rata și gradul de absorbție depind de mai mulți factori, inclusiv de calea de administrare, starea fiziologică, locul de absorbție și proprietățile fizico-chimice ale compușilor.14 Deoarece ibuprofenul este un acid relativ slab, cu un pKa de 4,4, iar solubilitatea apoasă în condiții acide este scăzută, dizolvarea și solubilitatea în apă ar putea fi factorii cheie care influențează absorbția medicamentului.5,15 Pentru a îmbunătăți solubilitatea apoasă și viteza de dizolvare, formarea de săruri este o metodă aplicată în mod obișnuit care nu modifică structura chimică sau proprietățile biologice.16 Într-un raport anterior, formularea de ibuprofen cu dizolvare rapidă a avut o absorbție mai rapidă, rezultând o Cmax mai mare și un Tmax mai scurt.15 Pe baza rezultatelor studiului nostru clinic, valorile Cmax ale ibuprofenului arginină și ale capsulei de ibuprofen solubilizat au fost de 125,1% și, respectiv, 119,1%, comparativ cu ibuprofenul standard, după administrarea orală a unei doze unice de 200 mg. De asemenea, Tmax mediană pentru ibuprofen a fost semnificativ întârziată în comparație cu cele ale celorlalte formulări. În schimb, formulările individuale au avut un efect redus asupra ASC0-t, iar IC 90% ale rapoartelor mediilor geometrice între formulări s-au încadrat în intervalul 0,8-1,25. În ceea ce privește distribuția și eliminarea, volumul de distribuție și clearance-ul aparent au fost comparabile între formulările de ibuprofen. În consecință, schimbarea formulărilor în ibuprofen arginină sau o capsulă de ibuprofen solubilizat a condus la un proces de absorbție rapidă, inclusiv o Cmax mai mare și un Tmax mai precoce, conservând alte procese farmacocinetice, cum ar fi distribuția sau eliminarea.

Inhibarea sintezei de PGE2 de către AINS s-a bazat pe blocarea transformării, mediată de COX, a acidului arahidonic în tromboxan și PG-uri, rezultând efecte antiinflamatorii, analgezice și antipiretice.8 S-a raportat că un efect analgezic are o relație pozitivă cu concentrația plasmatică a AINS, iar mecanismul de inhibiție a COX2 a fost dependent de timp și ireversibil, spre deosebire de inhibiția instantanee și competitiv reversibilă a COX1.17,18 În acest studiu clinic, s-a efectuat o comparație directă a parametrilor farmacodinamici cu ajutorul unui test ex vivo de inhibiție a COX2. Producția de PGE2 cu stimularea LPS a fost suprimată mai eficient în cazul ibuprofenului arginină și al capsulei de ibuprofen solubilizat decât în cazul ibuprofenului standard. Inhibarea medie a COX2 a fost similară între ibuprofenul arginină și capsulele de ibuprofen solubilizat. În general, o ameliorare mai bună sau mai rapidă a durerii pentru gestionarea durerii acute a fost posibilă în cazul formulărilor solubile sau cu absorbție rapidă, iar întârzierile în absorbție sau reducerea concentrației medicamentului pot cauza eșecul tratamentului.4,18 Cu toate acestea, diferența semnificativă a activităților de inhibare a COX2 ale diferitelor AINS nu a reprezentat o eficacitate clinică superioară în tratamentul pe termen lung al durerii și inflamației artritei reumatoide atunci când s-a comparat diclofenac cu celecoxib și diclofenac cu etoricoxib.19-21

Din acest studiu farmacocinetic-farmacodinamic, ibuprofenul arginină cu acțiune rapidă a oferit un Tmax mai scurt și o inhibiție remarcabilă a formării de PGE2. De asemenea, capsula de ibuprofen solubilizat a inhibat PGE2 mai bine decât ibuprofenul standard. Aceste rezultate au fost în concordanță cu un raport anterior conform căruia formulările de ibuprofen cu profiluri farmacocinetice timpurii au obținut avantaje farmacodinamice.4 Având în vedere că efectul ibuprofenului asupra COX2 depinde de timp și că există avantaje terapeutice ale AINS cu caracteristici farmacocinetice timpurii, Tmax și Imax în evoluția în timp a inhibării COX2 nu au avut un impact major asupra eficacității clinice sau asupra punctului final terapeutic. În plus, în ceea ce privește activitatea analgezică eficace din punct de vedere clinic, nu este necesară inhibarea completă a PGE2. Dacă concentrația plasmatică a ibuprofenului atinge nivelul minim necesar pentru a inhiba COX2 pentru a obține un efect clinic, ameliorarea durerii este posibilă în faza timpurie după administrarea medicamentului, indiferent de Tmax sau Imax.22,23

Deși aceste rezultate descriu în mod clar relația farmacocinetică-farmacodinamică a ibuprofenului în funcție de diferite formulări, au existat unele limitări în acest studiu clinic. Deoarece acest studiu a fost un studiu unic cu o doză relativ mică, având în vedere curbele sigmoidale concentrație-efect, nu a fost observată în mod obișnuit o inhibiție completă sau pe toată gama COX2.24 Deoarece acest studiu a fost efectuat pe un număr mic de voluntari sănătoși, tineri, de sex masculin, rezultatul nu ar putea reflecta pe deplin fiziopatologia clinică a durerii sau a bolii inflamatorii. O comparație directă între inhibiția COX2 și eficacitatea clinică, inclusiv ameliorarea durerii sau biomarkerii antiinflamatori, va fi utilă pentru înțelegerea procesului mecanicist al controlului durerii și atingerea obiectivelor terapeutice.

Concluzie

Aceste date au indicat că formulările de ibuprofen cu acțiune rapidă acționează în faza de absorbție și inhibă PGE2 la subiecții sănătoși. Pe baza absorbției rapide, formulările cu acțiune rapidă au fost capabile să inducă o inhibiție mai puternică și mai persistentă a sintezei de PGE2. În mod colectiv, avantajele farmacocinetice și farmacodinamice ale formulărilor cu acțiune rapidă pot fi considerate favorabile pentru un succes terapeutic timpuriu, puternic și mai durabil.

Recunoaștere

Acest studiu a fost sponsorizat de Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Coreea de Sud.

Dezvăluiri

Autorii nu raportează conflicte de interese în această lucrare.

		Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet. 2011;377(9784):2226-2235.
			Martin BI, Deyo RA, Mirza SK, et al. Expenditures and health status among adults with back and neck problems. JAMA. 2008;299(6):656-664.
			Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru durerile lombare. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD000396.
			Moore RA, Derry S, Straube S, Straube S, Ireson-Paine J, Wiffen PJ. Mai rapid, mai înalt, mai puternic? Dovezi pentru formulare și eficacitate pentru ibuprofen în durerea acută. Pain. 2014;155(1):14-21.
			Cattaneo D, Clementi E. Clinical pharmacokinetics of ibuprofen arginine. Curr Clin Pharmacol. 2010;5(4):239-245.
			Davies NM. Farmacocinetica clinică a ibuprofenului: primii 30 de ani. Clin Pharmacokinet. 1998;34(2):101-154.
			McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS Med. 2013;10(2):e1001388.
			Evans AM. Comparative pharmacology of S(+)-ibuprofen and (RS)-ibuprofen. Clin Rheumatol. 2001;20 (Suppl 1):S9-S14.
			Gillespie WR, DiSanto AR, Monovich RE, Albert KS. Biodisponibilitatea relativă a formelor farmaceutice orale de ibuprofen disponibile în comerț la om. J Pharm Sci. 1982;71(9):1034-1038.
			Mendes GD, Mendes FD, Domingues CC, et al. Comparative bioavailability of three ibuprofen formulations in healthy human volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(6):309-318.
			Awa K, Satoh H, Hori S, Sawada Y. Prediction of time-dependent interaction of aspirin with ibuprofen using a pharmacokinetic/pharmacodynamic model. J Clin Pharm Ther. 2012;37(4):469-474.
			Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2000;40(10):1109-1120.
			Brideau C, Kargman S, Liu S, et al. A human whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase inhibitors. Inflamm Res. 1996;45(2):68-74.
			Martinez MN, Amidon GL. O abordare mecanicistă pentru înțelegerea factorilor care afectează absorbția medicamentelor: o trecere în revistă a fundamentelor. J Clin Pharmacol. 2002;42(6):620-643.
			Schettler T, Paris S, Pellett M, Kidner S, Wilkinson D. Comparative pharmacokinetics of two fast-dissolving oral ibuprofen formulations and a regular-release ibuprofen tablet in healthy volunteers. Clin Drug Invest. 2001;21(1):73-78.
			Lee T, Wang YW. Proceduri inițiale de screening al sării pentru fabricarea ibuprofenului. Drug Dev Ind Pharm. 2009;35(5):555-567.
			Jamali F, Aghazadeh-Habashi A. Rapidly dissolving formulations for quick absorption during pain episodes: ibuprofen. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(2):55-63.
			Hawkey CJ. Inhibitori de COX-2. Lancet. 1999;353(9149):307-314.
			Schwartz JI, Dallob AL, Larson PJ, et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2008;48(6):745-754.
			Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Rezultatele cardiovasculare cu etoricoxib și diclofenac la pacienții cu osteoartrită și poliartrită reumatoidă în cadrul programului Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL): o comparație randomizată. Lancet. 2006;368(9549):1771-1781.
			Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac în tratamentul pe termen lung al artritei reumatoide: comparație randomizată dublu-orb. Lancet. 1999;354(9196):2106-2111.
			Fenner H. Differentiating among nonsteroidal antiinflammatory drugs by pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. Semin Arthritis Rheum. 1997;26 (6 Suppl 1):28-33.
			Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, et al. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin Pharmacol Ther. 1999;65(3):336-347.
			Giagoudakis G, Markantonis SL. Relații între concentrațiile de prostaglandine și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene indometacin, diclofenac și ibuprofen. Pharmacotherapy. 2005;25(1):18-25.