Abstract

Deși hipercalcemia este o complicație metabolică cunoscută a sarcoidozei, aceasta este rareori o manifestare de prezentare. Hipercalcemia și hipercalciuria de lungă durată pot provoca nefrocalcinoză și insuficiență renală cronică. Insuficiența renală acută, deși descrisă, este, de asemenea, o prezentare rară a pacienților cu sarcoidoză. Descriem doi pacienți cu sarcoidoză, care au prezentat hipercalcemie severă și o înrăutățire a funcției renale. Nivelurile de hormon paratiroidian au fost suprimate în mod corespunzător. Acest lucru a dus la o căutare extinsă a cauzei hipercalcemiei. În cele din urmă, după o biopsie a ganglionilor limfatici în ambele cazuri, a fost stabilit diagnosticul de sarcoidoză, hipercalcemia s-a rezolvat, iar funcția renală s-a îmbunătățit în ambele cazuri după administrarea de prednison.

1. Introducere

Deși hipercalcemia este o complicație metabolică cunoscută a sarcoidozei, ea este rareori o manifestare de prezentare. Hipercalciuria este cel mai frecvent defect al metabolismului calciului, cu o prevalență de 50-62% . Deși a fost raportată hipercalcemie la 11% și calculi renali la 10% dintre pacienții cu sarcoidoză , hipercalcemia semnificativă din punct de vedere clinic este mai puțin frecventă și este în general asimptomatică, apărând la mai puțin de 5% dintre pacienți . Hipercalcemia persistentă netratată și hipercalciuria pot duce la nefrocalcinoză, calculi renali și insuficiență renală . Raportăm două cazuri de sarcoidoză, în care prezentarea inițială a fost niveluri serice de calciu marcat ridicate și insuficiență renală acută, ceea ce a reprezentat o provocare diagnostică.

2. Cazul 1

Un bărbat caucazian în vârstă de 56 de ani a fost internat de trei ori în spital în 3 luni pentru dureri abdominale recurente. El a descris-o ca pe o durere crampoasă intermitentă, localizată în epigastru, cu unele iradieri în cadranul inferior stâng. De asemenea, a prezentat grețuri intermitente, vărsături și diaree apoasă. Durerea a fost agravată de poziția culcat în decubit dorsal și s-a ameliorat la așezarea în poziție verticală. A negat că ar fi avut febră, frisoane sau orice alte simptome asociate. De asemenea, a observat o sete excesivă și o creștere a urinării, dar a negat disurie sau hematurie. S-a constatat că avea hipercalcemie persistentă și insuficiență renală (a se vedea tabelul 1). O revizuire a fișei sale medicale a arătat că fusese internat în spital de două ori în cursul celor două luni precedente cu o simptomatologie similară. De fiecare dată s-a constatat că avea hipercalcemie (calciu seric 13,3 și 13,5 mg/dL, respectiv 13,5 mg/dL) și insuficiență renală acută (BUN 44 mg/dL și creatinină 2,1 mg/dL). Electroforeza proteinelor serice și urinare a fost negativă. Nivelul de 1,25-dihidroxivitamină D a fost de 69 ng/mL (interval de referință 22-67 ng/mL), iar un nivel de PTH obținut simultan a fost de 6,9 pg/mL (interval de referință 14-72 pg/mL). Anamneza sa medicală anterioară a fost semnificativă doar pentru nefrolitiază. Nu lua în mod regulat niciun medicament. Examenul fizic a evidențiat o tensiune arterială de 129/80 mmHg, ritm cardiac 80/min regulat. Era febril și nu părea a fi în suferință acută. Examenul său cardiopulmonar nu a fost remarcabil. Examenul abdominal a relevat o ușoară sensibilitate în zona epigastrului și în cadranul inferior stâng, fără semne de gardă sau rigiditate. Zgomotele intestinale erau active. Seria de radiografii abdominale acute nu a evidențiat niciun proces acut. Investigațiile de laborator au arătat o hemogramă și o analiză de urină normale. Calciul seric maxim a fost de 13,5 mg/dL (interval de referință 8-10 mg/dL), iar calciul ionizat a fost ridicat la 1,68 mmol/L (interval de referință 1,10-1,30 mmol/L). Nivelul creatininei serice a fost de 3,4 mg/dL (0,5-1,4 mg/dL). Nivelul de 1,25-dihidroxivitamină D a fost ridicat, iar nivelul hormonului paratiroidian (PTH) a fost suprimat în mod corespunzător (a se vedea tabelul 1). Nivelul seric al enzimei de conversie a angiotensinei a fost ridicat la 98 unități/L (interval de referință 8-52 unități/L). A fost tratat cu hidratare intravenoasă cu lichide și diuretic de ansa în timp ce se căuta etiologia hipercalcemiei, inclusiv o investigație extinsă pentru malignitate ocultă și boli granulomatoase. Radiografia toracică a fost normală. Au fost efectuate tomografii computerizate ale toracelui, abdomenului și pelvisului. Scintigrafia osoasă a fost neremarcabilă. CT toracic a evidențiat o adenopatie mediastinală subtilă (figura 1), iar biopsia ulterioară [figurile 2(a) și 2(b)] a confirmat diagnosticul de sarcoidoză. A fost inițiată terapia cu corticosteroizi și hipercalcemia s-a rezolvat în cele din urmă, iar funcția renală s-a îmbunătățit, de asemenea, (BUN 32, creatinină 1,8 mg/dL).

Figura 1

CT Torace care arată limfadenopatie mediastinală.

(a)

(b)

.
(a)
(b)

3. Cazul 2

O femeie caucaziană în vârstă de 59 de ani a fost observată întâmplător ca având hipercalcemie și tensiune arterială crescută în timpul unui screening de rutină al laboratoarelor din ambulatoriu. Ea a declarat că s-a simțit bine. Ea a negat orice antecedente de oboseală, greață, anorexie, constipație, dureri musculare sau modificări ale senzorialității. Nu s-a plâns de poliurie sau polidipsie. Cu toate acestea, ea a declarat că bea între 32 și 44 de uncii de apă în timpul zilei ca o chestiune de obișnuință. Pierduse 25 de kilograme în greutate în ultimele șase luni în mod neintenționat. Avea un istoric îndepărtat de nefrolitiază în 1960 și dureri ocazionale de șold bilateral. De asemenea, a prezentat un istoric de îndepărtare a unei leziuni cutanate de pe nas, care a fost raportată ca fiind „benignă”. A negat că ar fi luat vitamine sau alte suplimente pe bază de plante. Nu existau antecedente familiale de tulburări endocrine. Nu avea antecedente de fumat tutun, consum de alcool sau consum de droguri ilicite. Nu luase niciun medicament. Examenul fizic a relevat o tensiune arterială ridicată de 210/98 mmHg care a scăzut substanțial la 146/86 cu tratament. Temperatura orală era de 99,4 F (37,4°C); pulsul avea un ritm regulat cu o frecvență de 80 bpm. Era alertă, orientată și nu părea să fie în suferință acută. Plămânii ei erau limpezi la auscultare, cu efort respirator normal. Se auzea un suflu de ejecție sistolică de gradul 2/6 peste marginea sternală stângă. Abdomenul era moale și nu era sensibil la palpare. Forța musculară era normală și simetrică la toate extremitățile. S-a constatat că avea anemie normocromă normocitară cu hemoglobină de 9,9 g/dl. S-a observat că nivelul calciului seric a fost ridicat în mod persistent pe o perioadă de 6 luni, cu un nivel maxim de 14,0 mg/dL (interval de la 11,4 la 14,0 mg/dL). Funcția renală a fost afectată cu un vârf al creatininei serice de 2,4 mg/dL (interval de 1,7-2,4 mg/dL). BUN a variat de la 26 la 32 mg/dL. Calciul din urina de 24 de ore a fost ridicat la 448 mg și 587 mg măsurat în două ocazii diferite (interval de referință 100-300 mg/ 24 ore). Nivelurile fosfatului seric și ale 25 hidroxivitaminei D au fost în limite normale (a se vedea tabelul 1). Nivelul de PTH a fost suprimat în mod corespunzător, iar peptida legată de PTH (PTHrP) a fost ridicată. S-a suspectat un diagnostic de malignitate ascunsă. Enzima de conversie a angiotensinei (ACE) era ridicată (a se vedea tabelul 1). Radiografiile toracice și ale coloanei vertebrale au fost negative, precum și mamografia, biopsia măduvei osoase și scanarea osoasă. O evaluare amănunțită nu a dezvăluit malignitate. A fost efectuată o tomografie computerizată a toracelui ca parte a unui bilanț de malignitate, care a arătat adenopatie mediastinală borderline în zona paraaortică și pretraheală și în regiunea subcarinală (figura 3). Biopsia ganglionilor limfatici a confirmat diagnosticul de sarcoidoză [figurile 4(a) și 4(b)]. Cu tratament steroidic, hipercalcemia s-a rezolvat (Ca = 9,2 mg/dL) și funcția renală s-a ameliorat, de asemenea, (BUN 21,3 mg/dL, creatinină 0,8 mg/dL).

Figura 3

CT Torace care arată limfadenopatie mediastinală.

(a)

(b)

.
(a)
(b)

Figura 4

(a) Biopsie de ganglion limfatic care arată modificări granulomatoase necazeifiante (putere mică). (b) Biopsie ganglionară care arată modificări granulomatoase necazeifiante (putere mare).

4. Discuție

Hipercalcemia este o entitate clinică frecventă întâlnită în zilele noastre datorită screeningului chimic multicanal de rutină. Cea mai frecventă cauză de hipercalcemie în ambulatoriu este hiperparatiroidismul primar, în timp ce malignitatea este cea mai frecventă cauză de hipercalcemie la pacienții spitalizați. Alte cauze de hipercalcemie, inclusiv sarcoidoza, sunt relativ neobișnuite. Ambii noștri pacienți au prezentat niveluri serice de calciu marcat crescute (13,5 și 13,3 mg/dL) și nu au existat alte indicii clinice care să sugereze sarcoidoza ca diagnostic. Ambii pacienți aveau niveluri de PTH suprimate în mod corespunzător, sugerând că cauza hipercalcemiei nu a fost dependentă de hormonul paratiroidian. Pacientul 2 avea, de asemenea, un nivel ridicat de PTHrP care sugera o probabilitate crescută de malignitate. Ambii pacienți au fost supuși unei căutări extinse, dar zadarnice, pentru malignitate.

Sarcoidoza este o boală idiopatică, multisistemică și granulomatoasă. Afectează persoane din toate grupurile rasiale și etnice de toate vârstele. Incidența sa maximă este între 20 și 39 de ani. Incidența în rândul afro-americanilor este de aproximativ trei ori mai mare decât în rândul americanilor albi și tinde să apară mai târziu în viață .

Anormalitatea fundamentală în sarcoidoză implică formarea de granuloame imune în diferite organe. Plămânul și ganglionii limfatici intratoracici sunt principalele sisteme de organe implicate, dar fiecare organ poate fi afectat . Locurile frecvente de afectare extratoracică includ ganglionii limfatici periferici, ochii, pielea și ficatul, fiecare dintre acestea fiind întâlnite în aproximativ 10-25% din cazuri . Sarcoidoza se prezintă în mod obișnuit cu anomalii detectate pe o radiografie toracică (8-60%), dar prezentarea poate varia în funcție de mai mulți factori, cum ar fi vârsta, sexul, rasa, durata bolii și locurile de afectare. Populația europeană este mai probabil să se prezinte asimptomatic sau cu eritem nodos, în timp ce prezentările simptomatice și multiviscerale sunt frecvente la afro-americani. Simptomele inițiale de prezentare includ simptome respiratorii în 30% din cazuri, simptome constituționale, cum ar fi oboseala (27%), pierderea în greutate (28%), febră (10-27%) și eritem nodos (3-44%) . Sindromul Lofgren este o formă acută a bolii, constând în artrită, eritem nodos și adenopatie hilară bilaterală (9-34%) și se prezintă diferit la bărbați și femei .

Cum s-a menționat mai sus, deși hipercalcemia apare în aproximativ 11% din cazurile de sarcoidoză , hipercalcemia semnificativă din punct de vedere clinic este mai puțin frecventă , și credem că este chiar mai rară ca trăsătură de prezentare. Cu toate acestea, nu am fost în măsură să determinăm cât de des este simptomul de prezentare. În mod similar, deși a fost descrisă insuficiența renală acută ca trăsătură de prezentare a sarcoidozei, aceasta rămâne de apariție rară .

Mecanismul hipercalcemiei în sarcoidoză nu este complet înțeles. În mod normal, nivelurile de vitamina D și metabolitul său activ 1,25-dihidroxivitamina D joacă un rol important în menținerea nivelurilor serice de CA++.

Vitamina D provine fie din producția endogenă de vitamina D în piele, fie prin ingestia de vitamina D. Vitamina D este hidroxilată la 25-hidroxivitamina D în ficat, care este ulterior transformată în 1,25-dihidroxid D în tubulii renali proximali de către enzima 1, α-hidroxilază. Această enzimă este strâns reglată de hormonul paratiroidian (PTH), calciul seric și nivelul fosforului .

În 1939, Harrell și Fisher au raportat apariția hipercalcemiei la 6 din 11 pacienți cu sarcoidoză . Pe studii ulterioare, în 1979, Papapoulos et al. și Bell et al. au fost printre primii care au recunoscut că nivelurile de 1,25-dihidroxivitamină D sunt crescute la pacienții cu sarcoidoză. Nivelurile ridicate de 1,25-dihidroxivitamină D sunt cauza probabilă a hipercalcemiei, dar supraproducția de citokine de resorbție osoasă și de PTHrP poate juca, de asemenea, un rol . Nivelul de PTHrP la unul dintre pacienții noștri a fost ridicat, dar în cazul 1 a fost normal. Zeimer și colab. au descris două cazuri de sarcoidoză cu hipercalcemie și PTHrP ridicat. Aceștia au demonstrat, de asemenea, că într-un studiu de arhivă a 20 de biopsii ganglionare cu diagnosticul patologic de sarcoidoză, unde analiza imunohistochimică a detectat PTHrP în macrofage cu granulomate în 17 din 20 de biopsii (85%) . 1, α hidroxilază renală este activată de PTH și suprimată de 1,25-dihidroxivitamina D . Enzima macrofagică nu este afectată de niciunul dintre acești factori. În schimb, unul dintre principalii săi activatori trofici este citokina interferon gamma . Lipsa feedback-ului ca răspuns la nivelurile crescute de 1,25-dihidroxivitamină D duce la o absorbție crescută a calciului în intestinul subțire și la un exces de resorbție osoasă la pacienții cu sarcoidoză, ceea ce duce la hipercalcemie.

Diagnosticul sarcoidozei poate fi evaziv, în special la populațiile atipice, având în vedere variația de prezentare a organelor implicate. Hipercalcemia poate fi un indiciu pentru diagnostic, în special în cazurile fără simptome pulmonare sau constatări la radiografia toracică. Sarcoidoza trebuie luată în considerare la pacienții cu hipercalcemie, niveluri scăzute de PTH și niveluri crescute de calcitriol. După cum s-a menționat mai sus, hipercalcemia și hipercalciuria de lungă durată pot provoca nefrocalcinoză și insuficiență renală . Deși hipercalcemia severă este rară în sarcoidoză , pacienții se pot prezenta cu hipercalcemie severă, asociată cu insuficiență renală, așa cum a fost cazul pacienților noștri.

Tratamentul hipercalcemiei datorate sarcoidozei depășește sfera de aplicare a acestei lucrări. Cu toate acestea, a fost revizuit de Conron et al. și Sharma și este discutat aici doar pe scurt. Opțiunile terapeutice includ rehidratarea, un diuretic de ansă pentru a promova secreția de calciu și corticosteroizi . Corticosteroizii au fost terapia de primă linie în tratamentul hipercalcemiei asociate cu sarcoidoza datorită eficacității lor în corectarea rapidă a hipercalcemiei.

Prednisonul în doză de 20 până la 40 mg/zi este medicamentul de elecție pentru a reduce producția endogenă de 1,25 dihidroxivitamină D. Instituirea steroizilor determină o scădere relativ rapidă a 1,25 dihidroxivitaminei D circulante și a nivelului calciului seric în 3 până la 5 zile . Pacienții cu hipercalcemie ușoară asimptomatică trebuie sfătuiți să evite expunerea la soare și dieta bogată în vitamina D și să mențină o hidratare mai mare de 2 litri pe zi. Rolul evitării produselor lactate și a dietei sărace în calciu este controversat, deoarece există puține dovezi că aceasta afectează echilibrul calciului .

Ketoconazolul este o alternativă pentru pacienții la care utilizarea steroizilor este contraindicată. Acesta inhibă sistemele enzimatice legate de citocromul P450 implicate în sinteza steroizilor, inclusiv 25(OH) D3-1a-hidroxilază . Hidroxiclorochina provoacă, de asemenea, efecte similare și poate fi utilizată la pacienții care nu pot tolera ketoconazolul sau care dezvoltă teste anormale ale funcției hepatice . Metotrexatul și azatioprina pot ajuta, de asemenea, la controlul hipercalcemiei prin reducerea formării granulomului .

5. Concluzie

Referim doi pacienți cu sarcoidoză, la care hipercalcemia severă asociată cu insuficiență renală acută a fost caracteristica neobișnuită de prezentare. Abia după investigații extinse a fost confirmat diagnosticul de sarcoidoză. Sarcoidoza fără simptome pulmonare poate reprezenta o provocare diagnostică, dar trebuie suspectată la pacienții cu hipercalcemie nonparatiroidiană dependentă. Recunoașterea în timp util și tratamentul adecvat al hipercalcemiei secundare sarcoidozei ar trebui să prevină dezvoltarea nefrocalcinozei și a insuficienței renale.

Recunoștințe

Autorii îi mulțumesc lui Jinie Shirey pentru pregătirea acestei lucrări și lui James Richard, DO pentru ajutorul său cu materialul patologic.

.