Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
Medicamentul antiinflamator nesteroidian oferă o analgezie excelentă pentru durerea ușoară până la moderată rezultată din intervenții chirurgicale, leziuni și boli. Principalul lor mecanism de acțiune este prin inhibarea enzimei prostaglandină H2 sintetază la nivelul situsului COX, determinând o reducere a producției de prostaglandine la locul leziunii tisulare și o atenuare a cascadei inflamatorii. Pe lângă efectele lor periferice, s-a demonstrat, de asemenea, că AINS exercită o acțiune spinală directă prin blocarea răspunsului hiperalgezic indus de activarea receptorilor spinali ai glutamatului și ai substanței P.144 Scăderea producției de leucotriene, activarea căilor serotoninei și inhibarea aminoacizilor excitatori, hiperalgezia mediată de NMDA și inhibarea centrală a biosintezei prostaglandinelor au fost propuse ca mecanisme suplimentare de acțiune.145,146 Enzima COX-1 este prezentă în creier, tractul gastrointestinal, rinichi și trombocite și este exprimată constitutiv. Păstrează integritatea și funcția mucoasei gastrice, agregarea plachetară și perfuzia renală. Expresia COX-2 este indusă de inflamații sau leziuni tisulare. Inhibitorii selectivi ai COX-2 reduc inflamația, dar au un efect mai redus asupra funcției mucoasei gastrice și au mai puține efecte asupra agregării plachetare, determinând astfel mai puține efecte adverse. Cu toate acestea, efectele lor dăunătoare asupra perfuziei renale nu sunt diferite de cele ale medicamentelor COX neselective, deoarece COX-2 este exprimată constitutiv în țesuturile renale și poate fi implicată în procesele homeostatice renale dependente de prostaglandine.147 Riscurile de toxicitate renală cresc în prezența hipovolemiei, a insuficienței cardiace, a disfuncției renale preexistente sau în cazul utilizării concomitente a altor medicamente nefrotoxice. Rapoartele de evenimente trombotice cardiovasculare și ale SNC după utilizarea atât pe termen lung, cât și pe termen scurt la adulți au dus la retragerea de pe piață a doi dintre inhibitorii COX-2, rofecoxib și valdecoxib148,149; riscul ca acești agenți să provoace complicații trombotice la copii rămâne necunoscut. Majoritatea studiilor pediatrice au evaluat utilizarea medicamentelor COX neselective. În studiile efectuate la adulți, inhibitorii COX-2 au produs, în general, dar nu întotdeauna, o analgezie aproximativ echivalentă cu cea a AINS tradiționale.
Ibuprofenul, unul dintre cele mai vechi AINS administrate pe cale orală, a fost utilizat pe scară largă pentru tratamentul febrei și al durerii legate de intervenții chirurgicale, traumatisme, artrită, crampe menstruale și anemie falciformă. Un studiu amplu, controlat, randomizat, dublu-orb a raportat o scădere mai mare a scorurilor de durere VAS cu ibuprofen decât cu paracetamol sau codeină la copiii care s-au prezentat la departamentul de urgență cu dureri acute după traumatisme musculo-scheletice.150 În plus, mai mulți copii care au primit ibuprofen au avut scoruri VAS mai mici de 30 pe o scară VAS de la 0 la 100 mm decât în celelalte două grupuri. Doza recomandată de ibuprofen este de 5 până la 10 mg/kg la fiecare 6 ore. La fel ca paracetamolul, ibuprofenul este disponibil într-o varietate de formulări și concentrații, ceea ce îi expune pe copii la riscul unui supradozaj. Pentru uz pediatric, ibuprofenul este disponibil după cum urmează:
■
Picături concentrate care conțin 50 mg de ibuprofen în 1,25 ml
■
Suspensie orală care conține 100 mg de ibuprofen în 5 ml
■
Junior Strength comprimate masticabile sau capse care conțin 100 mg de ibuprofen în fiecare
Diclofenac asigură o analgezie eficientă după proceduri chirurgicale minore la copii. Este disponibil numai sub formă de comprimate orale în Statele Unite, dar este disponibil ca supozitor și sub formă injectabilă în mai multe țări. Doza pediatrică de diclofenac este de 1 mg/kg la fiecare 8 ore pe cale orală, 0,5 mg/kg pe cale rectală și 0,3 mg/kg pe cale intravenoasă.151 Dozele orale și rectale reflectă biodisponibilități de 0,36, 0,35 și 0,6 pentru formele suspensie, comprimate dispersabile și, respectiv, supozitoare. Atunci când diclofenac a fost administrat pe cale rectală, biodisponibilitatea relativă a fost mai mare și concentrația maximă a fost atinsă mai devreme decât după administrarea orală a comprimatelor cu înveliș enteric.152 Copiii care au primit diclofenac au prezentat o analgezie comparabilă cu cei care au primit bupivacaină caudală sau ketorolac IV pentru repararea herniei inghinale.153-155 La copiii supuși amigdalectomiei și/sau adenoidectomiei, diclofenacul a produs o analgezie superioară cu mai puține doze suplimentare de opioide, mai puține grețuri și vărsături și reluarea mai rapidă a administrării orale în comparație cu paracetamolul.156,157 Deși există rapoarte ocazionale privind creșterea sângerărilor și a agitației în sala de recuperare la copiii cărora li s-a administrat diclofenac în comparație cu cei cărora li s-a administrat papaveretum în timpul amigdalectomiei158 , o analiză Cochrane a stabilit că AINS nu au provocat o creștere a sângerărilor care să necesite o revenire în sala de operație (OR) pentru copii. Cu toate acestea, atunci când s-a examinat riscul de sângerare cu diferite tipuri de AINS, ketorolac (dar nu și alte AINS) a fost asociat cu o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a sângerărilor după amigdalectomie.159,160 În general, au existat mai puține grețuri și vărsături cu AINS în comparație cu analgezicele alternative, sugerând că beneficiile acestora depășesc aspectele negative. Un studiu prospectiv, randomizat a repartizat 91 de copii cu tulburări de respirație în timpul somnului la paracetamol cu ibuprofen sau morfină pentru analgezie după amigdalectomie. A existat o creștere de aproape 4 ori a numărului de evenimente de desaturare (față de nivelurile preoperatorii) în timpul primei nopți postoperatorii în grupul cu morfină și o scădere a numărului de evenimente de desaturare în aceeași perioadă în grupul cu ibuprofen. În general, scorurile durerii în grupul cu morfină au fost mai mici, dar nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic. Studiul a fost întrerupt prematur ca urmare a rezultatelor preliminare și a unui incident de depresie respiratorie la domiciliu, care a dus la internarea în unitatea de terapie intensivă pediatrică (ICU) în grupul morfină.161
Ketorolac, indometacin și ibuprofen sunt singurele AINS injectabile disponibile în Statele Unite. Indometacinul este cel mai frecvent utilizat AINS folosit pentru închiderea canalului arterial patent la nou-născuții prematuri. Formula IV de ibuprofen este etichetată pentru copii și adulți în Statele Unite. Ketoprofenul, parecoxibul și diclofenacul sunt alte AINS injectabile care sunt disponibile în afara Statelor Unite. Un studiu multicentric de mare amploare a comparat riscurile de evenimente adverse grave cauzate de ketorolac, ketoprofen și diclofenac intravenos la peste 11 000 de adulți care au suferit o intervenție chirurgicală majoră.162 Rezultatele au indicat că 1,4% dintre adulți au prezentat un rezultat advers grav, inclusiv hemoragii la nivelul locului intervenției chirurgicale (1%), deces (0,17%), reacții alergice grave (0,12%), insuficiență renală (0,09%) și hemoragii gastrointestinale (0,04%), fără diferențe de rezultate între grupuri. Nu sunt disponibile studii similare pe scară largă pentru copii, dar un studiu controlat cu placebo la 161 de copii supuși amigdalectomiei care au primit ibuprofen IV (10 mg/kg IV) (n = 82) a demonstrat un efect de economisire a opioidelor fără o creștere a sângerărilor,163 în concordanță cu constatările unor analize mai ample.160
S-a demonstrat că cetorolacul asigură o analgezie postoperatorie similară cu opioidele la copii de toate vârstele.164-167 Printre beneficiile sale se numără lipsa efectelor adverse ale opioidelor (depresie respiratorie, sedare, greață și prurit), ceea ce îl face o alegere atractivă pentru tratamentul durerii postoperatorii. Cu toate acestea, în comun cu toate AINS, prezintă riscuri de disfuncție plachetară, hemoragie gastrointestinală și disfuncție renală. Ketorolac (1 mg/kg) administrat la 18 nou-născuți prematuri și la termen supuși unor proceduri dureroase în sala de operație sau în secția de terapie intensivă neonatală,165 a evidențiat scoruri reduse ale durerii (Neonatal Infant Pain Scale), fără incidente de sângerare sistemică sau locală și fără complicații hematologice, hepatice sau renale (a se remarca faptul că această doză este de două ori mai mare decât doza recomandată de obicei de 0,5 mg/kg). În mod similar, nu au fost observate efecte adverse asupra debitului de drenaj chirurgical, a testelor funcției renale sau hepatice sau a saturației oxigenului după o intervenție chirurgicală majoră la 37 de sugari și copii mici cu vârste cuprinse între 6 și 18 luni.168 Copiii din acest studiu au primit perfuzii continue de morfină postoperator, ceea ce confundă evaluarea eficacității analgezice a ketorolacului. În studiile cu doză unică, farmacocinetica (PK) ketorolacului la sugari și copii mici (2-18 luni) pare a fi omogenă și prezintă o eliminare relativ rapidă a enantiomerului S analgezic, cu o eliminare mai lentă a enantiomerului R.168,169 În cele din urmă, ketorolacul a fost utilizat pentru a suplimenta analgezia cu opioide, fără a se înregistra o creștere a complicațiilor renale sau hemoragice la sugari și copii după o intervenție chirurgicală pe cord deschis.170-172 Cu toate acestea, deoarece ketorolacul poate reduce fluxul sanguin renal, mulți recomandă ca administrarea acestuia să fie limitată la 48 până la 72 de ore, iar funcția renală să fie verificată dacă este necesară o durată de administrare mai mare de 72 de ore.168,169
O altă problemă controversată în ceea ce privește AINS se referă la efectele acestora asupra vindecării osoase și la utilizarea lor la copiii supuși unei fuziuni vertebrale. Prostaglandinele joacă un rol integral în metabolismul osos și influențează semnificativ resorbția și formarea osoasă; cu toate acestea, efectele lor asupra formării osoase predomină. AINS inhibă formarea prostaglandinelor, ridicând astfel îngrijorarea că acestea ar putea favoriza neuniunea după fuziunea vertebrală. Studiile efectuate pe iepuri și unele studii la adulți au raportat o incidență mai mare a neuniunii sau pseudartrozei, în special în cazul utilizării unor doze mari de ketorolac.173,174 Cu toate acestea, nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește progresia curburii, eșecul hardware-ului, pseudartroza sau necesitatea unei reoperații la copiii și adolescenții care au primit ketorolac în perioada postoperatorie imediată în comparație cu cei care nu au primit acest medicament.175-177 De remarcat faptul că majoritatea datelor pediatrice provin de la copii sănătoși cu scolioză idiopatică, ceea ce face problematică extrapolarea acestor date la copiii cu comorbidități sau la cei cu scolioză neuromusculară. Nu există un avantaj unic al căii IV cu AINS. De asemenea, nu există nicio dovadă că ketorolacul intravenos este un analgezic mai puternic decât dozele comparabile (adică echipotente) ale unui număr de alte AINS administrate pe cale orală sau rectală.178
O meta-analiză a utilizării AINS pentru durerea postoperatorie care a inclus 27 de studii a comparat 567 de copii care au primit AINS cu 418 copii care nu au primit AINS.179 Administrarea în comun a AINS și a opioidelor în perioada perioperatorie a scăzut necesarul de opioide în unitatea de îngrijire postanestezică (PACU) și în primele 24 de ore după operație, a scăzut intensitatea durerii în PACU și a redus greața și vărsăturile postoperatorii (PONV) în primele 24 de ore postoperatorii. Deși AINS par a fi mai eficiente decât paracetamolul pentru durerea acută,180 studiile de modelare arată că terapia combinată prelungește durata analgeziei ambelor medicamente.181 Multe studii au demonstrat, de asemenea, beneficiile unei terapii combinate programate la copii, deseori cu performanțe mai bune decât oricare dintre medicamente singure.182,183 Prin urmare, aceste două medicamente fac parte din ghidurile globale ale Organizației Mondiale a Sănătății privind tratamentul durerii la copii184 și ar trebui să servească drept bază a unui regim analgezic sigur, eficient și care economisește opioidele.
.