FLORĂ BACTERIANĂ ÎN BOALA INFLAMATORIE

În colita ulcerativă (CU), răspunsul inflamator este limitat la mucoasa și submucoasa colonului, cu delimitări clare. În boala Crohn (CD), întregul tract gastrointestinal poate fi implicat și inflamația se poate extinde prin peretele intestinal de la mucoasă la seroasă. Zonele de inflamație pot fi intercalate cu o mucoasă relativ normală. În CD, simptomele predominante sunt diareea, durerea abdominală și pierderea în greutate, în timp ce în UC diareea este principalul simptom, adesea însoțită de sângerare rectală. Ambele boli sunt frecvente în lumea industrializată, cu cele mai mari incidențe în America de Nord și în Europa de Nord.5 Într-un studiu european,6 incidența medie anuală a fost de 5,9/100 000 pentru DC și de 11,2/100 000 pentru CU. Vârsta maximă de apariție pentru ambele boli este între 15 și 30 de ani, cu un al doilea vârf minor între 55 și 80 de ani. CD prezintă o incidență mai mare la femei decât la bărbați. UC pare mai egal distribuită între sexe, cu o tendință de preponderență masculină.5

Etiologia BII este necunoscută, dar se crede că atât factorii genetici, cât și cei de mediu contribuie. Obiceiurile alimentare, contraceptivele orale și alăptarea au ajuns să fie suspectate ca factori condiționanți. Fumatul este asociat pozitiv cu CD, iar nefumatul cu UC. Flora bacteriană intestinală este considerată a fi un factor important în dezvoltarea și recurența BII, dar modul exact nu a fost încă elucidat. Tratamentul actual al BII se bazează în principal pe medicamente antiinflamatoare, imunomodulatoare, suplimente nutritive și chirurgie.

Tractul gastrointestinal uman conține aproximativ 1014 bacterii, cu un număr mic în stomac (<103/mL) care crește odată cu coborârea tractului până la 1011-1012/mL în colon. Aici, numărul anaerobilor este de 100-1000 de ori mai mare decât cel al aerobilor.4,7 Printre alte efecte benefice, flora bacteriană intestinală contribuie la digestia substanțelor nutritive și la metabolizarea (pro)cancerigenilor și are o importantă funcție de barieră împotriva agenților patogeni. De exemplu, acizii grași cu lanț scurt sunt produși prin fermentarea bacteriană anaerobă a carbohidraților și proteinelor luminale; celulele epiteliale intestinale depind de acizii grași cu lanț scurt (în special de butirat) ca sursă de energie. Mai mult, produșii florei bacteriene intestinale, cum ar fi peptidoglicanul și lipopolizaharidele, sunt imunostimulatori.

Dezlănțuirea inflamației intestinale cronice pare să depindă cumva de floră. La animalele de laborator, cum ar fi șoarecii cu deficit de interleukină (IL)-10 sau șobolanii tratați chimic, inflamația intestinală de tip IBD nu va apărea fără prezența unei flore bacteriene intestinale.8,9 În condiții de sănătate, răspunsul imunitar intestinal la bacteriile rezidente va fi în mod normal limitat de trei factori – homoeostazia florei bacteriene, impermeabilitatea relativă a barierei mucoasei și un răspuns imunitar supresiv. Persoana susceptibilă din punct de vedere genetic la care flora bacteriană intestinală poate induce o inflamație intestinală cronică este probabil să fie caracterizată de un răspuns imun supresiv scăzut sau de o capacitate deficitară de a vindeca mucoasa intestinală lezată.10

Un răspuns imun supresiv defectuos a fost raportat la pacienții cu BII.11,12 În mod normal, antigenele intestinale vor fi preluate de macrofage sau de celule prezentatoare de antigen și vor fi ulterior recunoscute de celulele T CD4+. Celulele T CD4+ pot fi împărțite în subseturi pe baza profilului de producție de citokine: Limfocitele Th1 produc IL-2 și interferon-gamma și sunt asociate cu răspunsuri imune celulare și cu o producție crescută de IgG2. Limfocitele Th2 produc II-4, IL-5, IL-6 și IL-10 și sunt asociate cu reacții de hipersensibilitate și cu o producție crescută de IgG1. Un echilibru între aceste profiluri de citokine este important pentru un răspuns imunitar supresiv eficient.

Planul de producție de citokine indică faptul că CD este o afecțiune Th1.11,12 În CD există o supraproducție de IgG cu deficiență relativă de IgA la nivelul mucoasei. În UC există o expresie preferențială a citokinelor Th2 – IL-4 și IL-5 – și un răspuns autoimun la celulele epiteliale.11,12

Ipoteza că flora bacteriană intestinală contribuie la patogeneza BII este susținută de mai multe observații experimentale și clinice la om. Părțile intestinului cu cel mai mare număr de bacterii sunt locurile cele mai afectate de BII – adică ileonul terminal și colonul4 – iar tratamentul cu antibiotice a diminuat activitatea bolii atât în UC, cât și în CD.7 Bacteriile enterice și produsele lor au fost detectate în mucoasa inflamată a pacienților cu boala Crohn.4 Boala Crohn se ameliorează prin devierea fluxului fecal din segmentul afectat13 și, de asemenea, prin spălarea conținutului luminal.14 Mai multe grupuri au investigat compoziția florei bacteriene intestinale la pacienții cu CD. S-a raportat un număr mai mare de bacterii anaerobe în fecale, în special Bacteroides spp. decât la martorii sănătoși.15,16,17 Giaffer et al.18 nu au constatat nicio diferență în ceea ce privește numărul total de anaerobi între pacienții cu CD activă, pacienții cu CD inactivă și martorii sănătoși; dar au găsit mai mulți aerobi și enterobacterii la pacienții cu CD activă și mai puțini lactobacili la pacienții cu CD decât la martorii sănătoși. S-a raportat, de asemenea, o scădere a bifidobacteriilor, dar nu și a lactobacililor.19 Alte grupuri de cercetare s-au concentrat asupra rolului unor agenți patogeni specifici în CD, cum ar fi Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes și paramyxovirus, dar, în general, rezultatele sunt greu de interpretat.20

Recent, s-a raportat că mutațiile în gena NOD2 (redenumită CARD15) de pe cromozomul 16 (locus IBD1) sunt asociate cu CD, dar nu și cu UC. Proteinele NOD2 sunt proteine citosolice care sunt implicate în recunoașterea intracelulară a componentelor bacteriene și activează factorul nuclear κB (NF-κB), un factor transcripțional care contribuie la imunitatea înnăscută. Imunitatea înnăscută este un important mecanism de apărare a gazdei, exprimat în monocite, granulocite și celule dendritice.21 Mutații în gena NOD2 sunt întâlnite la aproximativ 20% dintre pacienții cu CD. Rolul exact al NOD2 nu este încă clar, dar constatarea este în concordanță cu ipoteza că flora bacteriană este relevantă pentru patogeneza CD.

La pacienții cu UC, infecția enterică este rareori detectată, dar a fost observată o modificare a florei bacteriene intestinale. Un număr crescut de aerobi a fost găsit în biopsiile mucoasei colonice și în probele fecale.15,17,22 O scădere a numărului de bacterii anaerobe obligate și lactobacili în UC activă, dar nu și în UC inactivă, a fost raportată de Fabia et al.23 Un număr crescut de anaerobi a fost, de asemenea, raportat,17,22 deși mai puțin decât la pacienții cu CD.17 În acest context, un rol posibil a fost găsit pentru Bacteroides vulgatus: numărul a fost ridicat și răspunsul anticorpilor la această bacterie a fost îmbunătățit.22 Bariera mucoasă a pacienților cu UC a fost caracterizată de un strat subțire de mucus și de un metabolism celular epitelial subnormal al butiratului.15,20 Metabolismul epitelial al butiratului poate fi blocat de producția deficitară de acizi grași cu lanț scurt15 și de hidrogenul sulfurat eliberat de un număr excesiv de bacterii reducătoare de sulfat.24

Flora intestinală a fost investigată nu numai în UC și CD, ci și în cazul pouchitei. Pouchita se dezvoltă la 7-45% dintre pacienții cu pungă ileală și este cel mai frecvent întâlnită la pacienții cu UC.25 Se caracterizează printr-o creștere a aerobilor, o scădere a anaerobilor, o creștere a acizilor biliari și o scădere a acizilor grași cu lanț scurt, cu o creștere ulterioară a pH-ului fecal.25,26,27 Unii lucrători au raportat o creștere a anaerobilor.4,28 Lucrările în tot acest domeniu sunt afectate de constatări inconsistente. Studiile sunt dificil de comparat deoarece metodologiile de cultură diferă, boala activă și cea inactivă nu sunt întotdeauna analizate separat, iar consumul de droguri și localizarea bolii nu sunt adesea luate în considerare. Deși toate constatările menționate mai sus susțin ipoteza că flora bacteriană intestinală contribuie la patogeneza BII, sunt necesare mai multe lucrări pentru a clarifica mecanismele.

.