În numărul anterior al revistei Critical Care, Friesecke și colaboratorii demonstrează că rata de supraviețuire a pacienților cu acidoză lactică severă datorată acumulării de metformină poate fi izbitor de mare decât se aștepta pe baza evaluării clinice inițiale.
Metforminul este în prezent medicamentul de primă linie de elecție pentru tratamentul adulților cu diabet de tip 2 . Acest medicament este al șaselea cel mai frecvent prescris în SUA (> 50 de milioane de rețete în 2009) și este luat de aproape 1,5% din populația italiană .
Metforminul este un medicament sigur atunci când este utilizat corect la pacienții selectați corespunzător. În special, nu au fost raportate cazuri de acidoză lactică (un efect secundar relativ frecvent al altor compuși biguanidici) în 347 de studii cu 70.490 de pacienți-ani de utilizare a metforminei . Cu toate acestea, viața reală poate fi diferită de mediile de cercetare, iar acidoza lactică a fost observată în mod repetat, deși rar, la pacienții tratați cu metformină. Numărul de solicitări adresate Centrului suedez de informare toxicologică pentru intoxicații cu metformină a crescut de 10 ori în ultimul deceniu, cu 25 de cazuri de acidoză lactică severă raportate în 2007 și 2008 . Potrivit Asociației americane a centrelor de control al otrăvurilor, este posibil ca metformina să fi contribuit la 21 de decese în SUA în 2008 . Patruzeci și nouă de cazuri de acidoză lactică și acumulare accidentală de metformină au fost raportate la Centrul de control al otrăvirilor din Pavia (Italia) din ianuarie 2005 până în august 2010, soldate cu 11 decese. Având în vedere că utilizarea metforminelor este în continuă creștere – s-a înregistrat o creștere cu 10 până la 15% a prescripțiilor pe an în SUA și Italia – cazurile de acidoză lactică asociate pot deveni mai puțin rare.
Termenul acidoză lactică asociată cu metformină se referă la orice caz de acidoză lactică care se dezvoltă la un pacient tratat cu metformină, fără alte precizări mecaniciste. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, acidoza lactică nu poate fi atribuită direct utilizării metforminelor, ci depinde mai degrabă de debitul cardiac scăzut concomitent, anemie, hipoxemie sau insuficiență hepatică. Termenul de acidoză lactică indusă de metformină se referă în mod specific la cazurile care nu pot fi explicate prin niciun alt factor de risc major decât supradozajul de metformină . Distincția dintre aceste două entități este uneori foarte subtilă și acumularea de metformină poate coexista cu alți factori de risc, toți contribuind la patogeneza acidozei lactice.
Seria de cazuri de față include 10 pacienți internați la terapie intensivă cu acidoză lactică și acumulare de metformină din cauza insuficienței renale . La admitere, pH-ul arterial a fost de 6,75 ± 0,13 și lactatemia a fost de 19 ± 5 mmol/l. Scorul simplificat de fiziologie acută II a fost de 88 ± 23, iar mortalitatea prognozată a fost de 96%. Opt (80%) pacienți au suferit un stop cardiac în timpul șederii la terapie intensivă. Tratamentul a constat în susținerea funcțiilor vitale și terapie de substituție renală. În ciuda gravității dramatice a prezentării clinice, supraviețuirea în spital a fost de 50%. În schimb, nu a existat niciun supraviețuitor din 31 de pacienți cu acidoză lactică la fel de severă din alte cauze (în principal șoc cardiogen, septic sau hemoragic) care au fost internați în aceeași instituție în aceeași perioadă de timp.
Această constatare este în concordanță cu observațiile anterioare. La 49 de pacienți tratați cu metformină care au dezvoltat acidoză lactică severă, supraviețuirea a fost de 17% în rândul celor fără acumulare de medicament (adică acidoza lactică s-a datorat de fapt unui alt eveniment precipitant) și a fost de 71% la cei cu acumulare de metformină, în ciuda unei severități similare a hiperlactatemiei . Într-o altă serie, unul din 10 (10%) pacienți cu acidoză lactică datorată probabil acumulării de metformină a decedat efectiv, în ciuda unei mortalități prevăzute inițial de aproximativ 55% . Am analizat recent datele pentru 24 de pacienți în stare critică cu acidoză lactică și intoxicație dovedită sau probabilă cu metformină. În ciuda unei mortalități preconizate de 70%, mortalitatea observată a fost de 21%. Chiar și pacienții cu un pH arterial inițial de până la 6,62, lactatemie de până la 33 mmol/l sau un scor II de fiziologie acută simplificată de până la 87 au reușit să supraviețuiască până la externarea din spital .
Că acidoza lactică are un prognostic slab este cunoscut de zeci de ani . Cu toate acestea, este puțin probabil ca acidul lactic în sine să fie explicația pentru această asociere. Producția de lactat este într-adevăr un răspuns adaptativ la o iminentă lipsă de energie. Acest răspuns oferă o anumită cantitate de energie și o șansă pentru celule de a supraviețui, chiar și atunci când disponibilitatea sau utilizarea oxigenului sunt defectuoase . Într-un fel, celulele canceroase oferă cea mai bună dovadă a faptului că supraproducția de lactat este un răspuns eficient la hipoxie. Bazându-se în principal pe metabolismul anaerob, celulele maligne pot nu numai să supraviețuiască, ci chiar să prolifereze într-un mediu hipoxic, astfel încât creșterea tumorală poate depăși angiogeneza . În conformitate cu teoria navetelor de lactat propusă de Brooks, lactatul poate acționa ca un substrat oxidativ schimbat între celule și țesuturi . Acidoza însăși poate apărea ca un răspuns adaptativ la furnizarea inadecvată de energie și poate prelungi viabilitatea celulară .
Prognosticul acidozei lactice depinde în primul rând de mecanismul care stă la baza acesteia și de reversibilitatea ei. Atunci când acidoza lactică se datorează acumulării de metformină, atunci terapia de substituție renală poate elimina eficient substanța toxică (adică metformină și nu lactat!) și prognosticul poate fi surprinzător de bun. Situația poate fi mult mai complexă și mai puțin ușor reversibilă atunci când acidoza lactică se datorează în primul rând hipoxiei severe sau hipoperfuziei tisulare.
Pe baza observațiilor prezente și trecute, se poate concluziona că decizia de a trata (sau de a nu trata) un pacient cu suspiciune de acidoză lactică indusă de metformină nu se poate baza doar pe severitatea prezentării clinice. Personal, credem că tratamentul pacientului în stare critică ar trebui să includă întotdeauna eliminarea medicamentului, atâta timp cât se consideră că acumularea de metformină este responsabilă de acidoza lactică severă. Deoarece doza plasmatică de metformină este rareori disponibilă în majoritatea centrelor, intoxicația trebuie considerată foarte probabilă ori de câte ori acidoza lactică și insuficiența renală sunt neobișnuit de severe, alte explicații primare nu sunt evidente și se raportează utilizarea cronică de metformină.
.