Introducere

Scleroza laterală amiotrofică (SLA) este o tulburare neurodegenerativă progresivă și aproape întotdeauna devastatoare. Ea face parte dintr-un grup eterogen de afecțiuni cunoscute sub numele de boli ale neuronului motor (MND). Cea mai frecventă MND la adulți este SLA. Forma prototipică a acestei afecțiuni letale implică simultan atât neuronii motori superiori (UMN), cât și neuronii motori inferiori (LMN), care progresează de la o regiune a neuronului la altele și la moartea finală, de obicei prin afectare respiratorie.1

În populațiile de origine europeană, SLA este mai frecventă la bărbați decât la femei (1,2-1,5:1).2 Pe de altă parte, majoritatea studiilor arată că SLA cu debut bulbar prezintă o predominanță feminină.3,4 Spre deosebire de alte afecțiuni neurodegenerative, riscul de a dezvolta SLA atinge un vârf între vârstele de 50 și 75 de ani și scade după aceea.2,5 Această caracteristică sugerează că îmbătrânirea nu este un factor de risc unic al SLA. Incidența SLA sporadică este raportată între 2,16 la 100000 persoane/an de populație (media fiind de 1,89 la 100000/an), cu o incidență uniformă în Europa. Se estimează că riscul general de SLA pe parcursul vieții este de 1:400 pentru femei și de 1:350 pentru bărbați. Incidența scade rapid după vârsta de 80 de ani.2 Grupul de cercetare al Federației Mondiale de Neurologie privind MND a elaborat criteriile de diagnostic „El Escorial” în 1994.6 În plus, criteriile revizuite în 2000 (Airlie House Criteria)7 pentru a ajuta la diagnosticarea și clasificarea pacienților cu SLA, în special pentru studii de cercetare (tabelele 1 și 22).

În stadiile incipiente ale bolii, pacienții au cele mai mari șanse de a beneficia de tratament, dar aceste criterii pot avea o sensibilitate scăzută pentru a face un diagnostic definitiv. Din cauza acestor limitări, criteriile au fost modificate pentru a ajuta la diagnosticarea precoce și pentru a optimiza nivelurile de certitudine a diagnosticului.8-11

Este important să se excludă mimica tratabilă. Diagnosticul greșit al SLA are multe implicații largi pentru pacient și neurolog. Există tratamente potențial curative pentru anumite sindroame mimice ale SLA, dar întârzierea începerii acestor terapii poate avea un efect nefavorabil asupra rezultatului.

Termenul de sindrom mimic al SLA a fost utilizat pentru a descrie un grup eterogen de afecțiuni a căror prezentare și caracteristici clinice pot semăna la început cu cele ale SLA.

Este diferit de ALS cu anomalii de laborator cu semnificație incertă, care este un subgrup de ALS care apare în asociere cu o anomalie de laborator definită care are o implicare îndoielnică în patogeneza ALS.11.

Din câte știm noi, au fost publicate puține studii privind sindroamele mimice ale SLA.12,13 Studiile bazate pe populație au arătat că aproape 10% dintre pacienții cu diagnosticul de SLA au avut o altă boală.14

Sindroamele mimice

Abordarea diagnosticului diferențial al SLA (sindroame mimice ale SLA) poate fi în ceea ce privește anatomia, simptomele sau prezentarea clinică. Aici, discutăm mimicii pe baza anatomiei sistemului nervos.

Cerebelul

Boala corpului poliglosan al adultului (APBD) este o afecțiune cu debut tardiv, cu progresie lentă, atât a UMN cât și a LMN, la fel ca ALS, dar care are și alte însemnări neurologice, cum ar fi declinul cognitiv, pierderea senzorială distală și tulburări ale funcției vezicii urinare și intestinale. Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului poate evidenția o creștere difuză a semnalului de substanță albă pe imaginile ponderate în T2. Diagnosticul este confirmat prin constatarea unor modificări patologice caracteristice în probele din nervul periferic, cortexul cerebral, măduva spinării sau piele. În axoni și în celulele tecii neuronale există corpuri de poliglucozani citoplasmatici nelegate de membrană, pozitive la acidul periodic-Schiff.

Mutațiile genei enzimei de ramificare a glicogenului (GBE) sunt cauza acestei afecțiuni la pacienții evrei Ashkenazi, dar APBD apare la multe populații diferite și a fost observată o heterogenitate moleculară considerabilă, cu cazuri altfel tipice fără mutații GBE în ciuda deficienței activității enzimatice.15,16

Corpul cerebral și măduva spinării

Adrenomieloneuropatia se prezintă cu parapareză spastică, areflexie, tulburări sfincteriene și pierdere senzorială. Este o afecțiune peroxisomală cauzată de un defect în beta-oxidarea acizilor grași cu lanț foarte lung, care se prezintă în a treia sau a patra decadă a vieții. Nivelurile plasmatice crescute ale acizilor grași cu lanț foarte lung pun diagnosticul.17

În scleroza multiplă se poate observa o afectare atât a UMN cât și a LMN în cadrul formării de plăci la nivelul zonelor de ieșire din rădăcină, combinată cu leziuni ale sistemului nervos central (SNC). Leziunile de la nivelul foramenului magnum și al măduvei, cum ar fi infarctul, syrinxul, demielinizarea și neoplasmul, pot sugera SLA cu debut bulbar, astfel încât neuroimagistica poate fi esențială în evaluarea cazurilor suspecte de SLA.

Siringomielia se poate prezenta cu atrofie și slăbiciune, dar apare de obicei un model caracteristic de pierdere senzorială disociată, iar boala progresează într-un ritm mult mai lent la un pacient de obicei mai tânăr decât SLA. Un alt aspect de luat în considerare este deficitul de vitamina B12, dar constatările senzoriale proeminente o diferențiază de obicei de SLA.

Cu toate acestea, pacienții pot fi ocazional lipsiți de constatări senzoriale, astfel încât este prudent să se măsoare în mod curent un nivel de vitamina B12 pentru a exclude această afecțiune tratabilă.

Sindromul Allgroveor „Four-A”, o afecțiune autosomal recesivă rară care își trage numele de la combinația de achalazie, alacrima, insuficiență suprarenală și amiotrofie.

Se poate manifesta încă din primul deceniu de viață cu disfagie și insuficiență suprarenală și o gamă largă de probleme neurologice mai târziu în viață.

În această boală a fost descris un fenotip particular asemănător cu SLA, incluzând trăsături piramidale și implicarea LMN.18

Amiotrofia membrelor superioare, cu predominanță pe partea cubitală a mâinilor, se aseamănă cu cea a SLA, iar semnul și simptomele bulbare (atrofia și fasciculația limbii etc.) au dus la diagnosticarea eronată a SLA bulbare.19

Propierea structurilor UMN și LMN la nivelul coloanei vertebrale cervicale, face ca mieloradiculopatia degenerativă să reprezinte o provocare diagnostică importantă în cazurile de suspiciune de SLA.

Pe de altă parte, descoperirea întâmplătoare a spondilozei cervicale este foarte frecventă la pacienții cu ALS.20 Simptome precum labilitatea emoțională și semnele anormale ale regiunii craniene sunt de sprijin în diferențierea patologiei cervicale de ALS. Mai mult, spre deosebire de SLA, este puțin probabil ca spondiloza cervicală să cauzeze semne LMN în mușchii mâinii sau fasciculații extinse.21

În special, prezența fasciculațiilor în zonele bulbare și lombosacrale ar fi în contrast cu diagnosticul de patologie a gâtului.

Manifestările motorii pure și fără disfuncție sfincteriană nu sunt rare la pacienții cu mielopatie spondilozică cervicală, care pot fi similare cu manifestările clinice ale SLA, folosind termeni precum pierdere motorie disociată sau amiotrofie spondilozică cervicală.

Patogenia acestui sindrom poate fi afectarea selectivă a rădăcinii ventrale din cauza comprimării de către osteofitele posterolaterale; pe de altă parte, insuficiența vasculară a celulelor cornului anterior poate fi cauzată de compresia dinamică a cordului. Această afecțiune se caracterizează prin atrofie musculară segmentară și modificări electromiografice (EMG) neurogene, care pot fi multi-segmentale, dar nu atât de difuze cum se întâlnește în SLA.21 Astfel, trebuie să luăm în considerare radiculopatia compresivă ca o cauză a semnelor LMN focale la un membru. În plus, alte cauze de poliradiculopatii, cum ar fi neoplaziile (limfom sau leucemie), radiațiile și infecțiile (virale și spirochetare) pot mima SLA.

În diagnosticul diferențial al paraparezei spastice cu evoluție lentă, trebuie să luăm în considerare parapareza spastică ereditară. Totuși, această afecțiune se diferențiază prin antecedente familiale împreună cu o evoluție foarte lentă, tulburări sfincteriene și absența afectării LMN, bulbare și respiratorii.21

Anterior Horn Cell

Boala Kennedy, este o tulburare legată de X a LMN-urilor din trunchiul cerebral și măduva spinării și se prezintă în mod clasic în a treia sau a patra decadă la bărbați cu atrofie și slăbiciune a mușchilor bulbari, faciali și ai centurilor membrelor; tremor; fasciculații periorale; tulburări cognitive ușoare; tulburări senzoriale; și semne de disfuncție endocrină, cum ar fi diabetul zaharat, ginecomastia și atrofia testiculară.22,23

În plus față de trăsăturile menționate mai sus, o creatin kinază (CK) moderat crescută și un potențial de acțiune a nervilor senzitivi de amplitudine scăzută (SNAPs) pot ajuta la diferențierea acesteia de SLA. Pentru a confirma diagnosticul, se recomandă efectuarea unui test genetic pentru detectarea expansiunii cu repetiții CAG a genei receptorului de androgeni.

Hexosaminidază A (Hex-A) este o enzimă lizozomală care contribuie la degradarea gangliozidului GM2. Acumularea de GM2 duce la degenerarea celulelor nervoase și produce un spectru larg de tulburări neurologice. O deficiență totală produce o tulburare infantilă fatală, boala Tay-Sachs. Deficiența parțială a activității enzimei determină o varietate de tulburări neurologice cu debut la vârsta adultă, caracterizate prin implicarea combinată a UMN și LMN, disfuncții cerebeloase și extrapiramidale și psihoză sau demență.23 Este frecvent citată în diagnosticul diferențial al SLA, în special în cazurile atipice. În această tulburare, studiile EDX pot evidenția descărcări repetitive complexe proeminente pe EMG cu ac și SNAP-uri anormale.

Amiotrofia monomelică benignă este un alt diagnostic diferențial, mimând în special SLA cu debut monomelic. Se prezintă de obicei ca atrofie focală și slăbiciune focală a unui membru, sau a unei părți a acestuia, fără disfuncție senzorială, predominant în a doua și a treia decadă la bărbații tineri. Fasciculațiile sunt proeminente, iar reflexele pot fi fie reduse, fie normale. Poate evolua timp de câțiva ani cu o eventuală stabilizare. EMG-ul cu acul poate evidenția potențiale de fibrilație relativ rare (spre deosebire de SLA) în mușchii afectați, împreună cu potențiale de acțiune a unităților motorii neurogene (MUAPs) atât la membrele afectate clinic, cât și la cele neafectate.

Limfomul se poate prezenta subacut cu manifestări LMN, de obicei la nivelul extremităților inferioare. Rareori, limfomul se poate prezenta cu o combinație de semne UMN și LMN, similar cu SLA. În afară de limfom, macroglobulinemia Waldenstrom și mielomul pot fi prezente prin MND.

Encefalomielita paraneoplazică se poate prezenta doar cu tulburări ale neuronilor motori, ca și în cazul SLA, iar caracteristicile senzoriale și autonome și ataxia apar mai târziu. Anticorpii antineuronali asociați, pot fi detectați. Prezentarea anti-amfifizină este, de obicei, asemănătoare PLS, dar, spre deosebire de PLS adevărată, se deteriorează rapid. Tulburarea asociată anti-Ma variază, dar poate semăna cu atrofia musculară progresivă.24 Asocierea SLA cu o tumoră malignă solidă este mai degrabă neclară.

Radiațiile spre zona retroperitoneală sau regiunea spinării pot cauza un sindrom LMN pur în segmentul lombosacrat, simulând o SLA cu debut LMN. Acesta poate apărea la mulți ani după iradiere. Descărcările miokimice și blocurile de conducere nerezolvabile sunt caracteristici electrodiagnostice (EDX) distinctive.25

Slăbiciunea musculară focală și epuizarea în sindromul post-polio progresează lent către alte regiuni timp de mulți ani și, spre deosebire de SLA, nu provoacă de obicei decesul. În plus, nu implică UMN.26

Nevropatii periferice

Nevropatia motorie multifocală cu bloc de conducere este o altă mimică a SLA. Se prezintă prin debutul unei slăbiciuni motorii focale, de obicei la un membru superior distal, însoțită frecvent de fasciculații și crampe. Are o predominanță masculină (3:1), vârsta de debut mai tânără (media 40 de ani), fără cazuri raportate peste 70 de ani.

Este lent progresivă, de obicei pe parcursul a luni sau chiar ani. Un indiciu important pentru diagnostic este absența atrofiei musculare, în ciuda unei slăbiciuni foarte semnificative, până târziu în evoluția bolii. În plus față de indicii de diagnostic de mai sus, anticorpii anti GM1 și blocajul de conducere la studiul de conducere nervoasă pot diferenția această afecțiune.

Dezordini ale transmisiei neuromusculare (NMT)

Cea mai frecventă tulburare NMT în contextul unei disfuncții bulbare izolate sau aproape izolate este miastenia gravis (MG). MG este ocazional diagnosticată greșit ca MND și viz. Oboseala musculară, deși este considerată o trăsătură caracteristică a MG, apare la pacienții cu alte tulburări neuromusculare, inclusiv MND. Este posibil ca studiul EDX să nu fie diagnosticul MND în cazul bolii cu debut bulbar, dar ar trebui să ajute la excluderea tulburărilor NMT primare, cum ar fi MG. Inhibitorii de colinesterază utilizați pentru tratamentul MG pot oferi o ameliorare tranzitorie a simptomelor în MND.26

Distrofii musculare

Distrofia musculară oculofaringiană poate simula SLA cu debut bulbar, dar, spre deosebire de SLA, aceasta implică de obicei mușchii pleoapelor și extraoculari. În acele cazuri rare care se prezintă cu manifestări bulbare și implicare extraoculară subtilă sau inexistentă, poate fi necesară o biopsie musculară pentru a o diferenția de MND.

O altă afecțiune atractivă este miopatia izolată a extensorilor gâtului, care se prezintă la persoanele în vârstă cu capul căzut și este asociată cu semne de denervare activă la nivelul mușchilor cervicali paraspinali, ca și în cazul MND, dar slăbiciunea nu se răspândește în alte regiuni.

Din cauza implicării mușchilor distali, a slăbiciunii asimetrice nedureroase și a dificultății de înghițire, miozita cu corp de incluziune (IBM) poate mima SLA. Cu toate acestea, fasciculațiile și semnele UMN sunt evident absente. O CK serică crescută dincolo de titrurile rezonabile pentru denervare (> 1000 UI/L) poate fi un indiciu de laborator, deși poate fi normală. În plus față de asemănările fenotipice, EMG-ul poate arăta MUAP-uri neurogene cu potențiale de fibrilație, așa cum se observă în SLA.

În consecință, poate fi necesară efectuarea unei biopsii musculare pentru a confirma IBM prin prezența vacuolelor cu margini și a incluziunilor intranucleare.

Boala sistemică

Hipertiroidismul poate fi diagnosticat greșit ca SLA. Se prezintă cu semne ale tractului corticospinal (hiperreflexie), fasciculații, pierdere în greutate și slăbiciune. Cu toate acestea, există de obicei semne sistemice suplimentare, cum ar fi intoleranța la căldură, anxietate, tremor, tahicardie și insomnie. Este prudent să se includă o analiză a funcției tiroidiene în evaluarea de screening a pacienților cu SLA (tabelul 3). Slăbiciunea poate fi observată în hiperparatiroidism și poate mima ALS cu debut LMN. Infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV) poate, de asemenea, să mimeze clinic SLA. O analiză retrospectivă a 1.700 de cazuri de pacienți HIV pozitivi cu simptome neurologice a documentat șase cazuri care se prezintă ca un sindrom asemănător SLA27.

În fiecare caz, terapia antiretrovirală a fost benefică fie în stabilizarea, fie în vindecarea bolii. În general, pacienții au fost mai tineri decât bolnavii tipici de SLA, prin semne și simptome de afectare a UMN și LMN, iar debutul a fost caracteristic unui tipar monomelic urmat de o răspândire rapidă la alte regiuni pe o perioadă de câteva săptămâni

Fasciculațiile benigne apar de obicei sub vârsta de 30 de ani, cu o evoluție recurent-remisivă pe o perioadă de luni sau ani. Nu prezintă alte anomalii neurologice. Ele apar într-o mare varietate de tulburări și sunt frecvente în populația normală.

Fasciculațiile cu MND sunt de obicei asimptomatice și nu se recunosc până când nu sunt detectate de medic. Ele sunt difuze și rareori sunt simptomul de prezentare. Este în contrast cu fasciculațiile benigne.

Fasciculațiile musculare fără slăbiciune ar trebui să fie considerate un fenomen benign, deși urmărirea (uneori 6 luni sau mai mult), ar putea fi necesară pentru a confirma natura benignă a acesteia.

EMG cu ac are caracteristici distinctive care pot diferenția fasciculațiile benigne de cele asociate cu DNM.

Cele din urmă tind să aibă o formă de undă complexă (MUAP neurogenă), pot fi induse de deplasarea articulației și sunt asociate cu alte caracteristici EDX ale unei tulburări răspândite a celulelor cornului anterior.28-36